新辅助化疗作为局部晚期乳腺癌的标准治疗方案已经获得一致公认，并且扩展应用到可手术的早期乳腺癌以提高保留乳房手术率。临床研究已证实新辅助化疗后获得病理完全缓解（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ， ｐＣＲ）的病人的生存率得到显著的改善。临床试验中还发现１０％～３５％的乳腺癌病人对新辅助化疗不敏感。对于这些病人来说新辅助化疗在未增加疗效的同时，只是带来化疗毒性作用和其他局部治疗的延迟。因此，新辅助化疗的预测因子的研究还有助于选择可能从新辅助化疗中获益的病人进行术前化疗，并避免对化疗无效的病人进行不必要的术前化疗，从而提高乳腺癌新辅助化疗的ｐＣＲ率和长期生存率。

新辅助化疗疗效预测因子的意义还在于其同样能预测乳腺癌辅助化疗的疗效，为乳腺癌术后辅助化疗的选择提供依据。新辅助化疗能在短期内获得乳腺癌对化疗方案的敏感性的信息，这个特点决定了其在预测辅助化疗的疗效方面具有更高的效率。因此乳腺癌新辅助化疗疗效预测因子的研究将可能在更短的时间内对更多新的化疗药物在乳腺癌辅助化疗中的疗效进行预测。

早期进行的乳腺癌新辅助化疗疗效预测因子的研究主要围绕乳腺癌的临床指标与新辅助化疗疗效的相关性进行分析。参与分析的乳腺癌临床指标包括病人年龄、月经状态、肿瘤大小、腋窝淋巴结转移状态、肿瘤临床分期、组织学分级等。不同临床研究报道在单因素分析中肿瘤大小、年龄和组织学分级对乳腺癌新辅助化疗有预测价值，肿瘤体积小和分化差的乳腺癌对新辅助化疗敏感，年龄小于３５岁的病人对新辅助化疗相对敏感。包括ＮＳＡＢＰ Ｂ，１８在内的多个临床研究均发现组织学分级对乳腺癌新辅助化疗的病理完全缓解有预测价值，多因素分析也肯定了组织学分级在预测新辅助化疗敏感性方面的价值［１－２］。

随着分子生物学研究的发展，乳腺癌生物学因子的表达在乳腺癌增殖、转移和耐药性等方面的作用得到广泛关注，乳腺癌生物学因子在新辅助化疗疗效预测方面的价值也得到越来越多的重视。大量的临床研究对乳腺癌新辅助化疗前空芯针活检标本中肿瘤激素受体状态（ＥＲ、ＰｇＲ、ｐＳ２），细胞增殖相关因子（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、Ｔｏｐｏ ＩＩ、ＢＲＣＡ，１），凋亡相关因子（Ｂｃｌ，２、ｐ５３、ｐ２１），肿瘤增殖相关因子（Ｋｉ，６７）和多药耐药相关因子（ＭＤＲ、Ｐ糖蛋白）等多种生物学因子在新辅助化疗的疗效预测方面进行了分析研究。

多个临床研究均提示肿瘤激素受体状态对乳腺癌新辅助化疗的疗效有预测价值，ＥＲ阴性或ＥＲ和ＰＲ均阴性的乳腺癌对多种新辅助化疗方案敏感［３－４］。ＭａｃＧｒｏｇａｎ 报道ＥＲ阴性和Ｋｉ，６７高表达的乳腺癌通过新辅助化疗能获得更好的临床疗效［４］。ＥＯＲＴＣ１０９０２ 临床研究分析了乳腺癌新辅助化疗前肿瘤临床指标和空芯针穿刺活检标本中的生物学因子表达状态与ＦＥＣ方案的新辅助化疗疗效的关系，多因素分析发现仅有ｐ５３过度表达能独立地预测新辅助化疗的疗效［５］。Ｈｅｒ２／ｎｅｕ高表达作为术前应用Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ的疗效预测指标是毋庸置疑的， Ｈｅｒ２／ｎｅｕ高表达的乳腺癌也被报道对含蒽环类药物的新辅助化疗敏感［６］。ＴｏｐｏⅡ与细胞增殖相关，［作者简介］ 陈灿铭（１９７３－），男，福建宁德人，主治医师，医学博士，研究方向为乳腺癌的多学科综合治疗。

并被认为是蒽环类药物的作为靶点，临床研究发现ＴｏｐｏⅡ高表达的乳腺癌对含蒽环类药物的新辅助化疗敏感［７］。ＭＤＲ基因高表达的乳腺癌被发现对ＦＡＣ方案的新辅助化疗耐药［８］。但目前为止这些生物学因子在新辅助化疗疗效预测方面的价值仍存在争议。

血浆内生物学因子由于检测方便，便于在新辅助化疗过程中进行重复检测和比较分析，其对乳腺癌新辅助化疗的疗效预测的价值也获得关注。有研究报道乳腺癌新辅助化疗前后血浆Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、Ｃａｓｐａｓｅ 剪切相关的Ｍ３０抗原，血浆唾液酸水平的变化对新辅助化疗疗效有预测价值。但血浆生物学因子的疗效预测价值还有待更多临床研究来证实［９－１１］。

影像学诊断技术具有无创伤性和可重复性强的优点，影像学功能性显像技术近年来在肿瘤的诊断方面也得到广泛的应用。有关肿瘤细胞膜转运能力的增强被证实与肿瘤对多种化疗药物耐药相关［１２］。因此与肿瘤细胞膜转运功能相关的功能性影像学诊断技术也被尝试应用于乳腺癌新辅助化疗的疗效预测研究。

氟脱氧葡萄糖（ｆｌｕｏｒｏｄｅｏｘｙｇｌｕｃｏｓｅ，ＦＤＧ）是以１８Ｆ标记的脱氧葡萄糖，它可被作为指示剂应用于检测肿瘤细胞对葡萄糖的摄取和代谢能力。氯脱氧葡萄糖正电子发射计算机体层扫描术（ｆｌｕｏｒｏｄｅｏｘｙｇｌｕｃｏｓｅ ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ， ＦＤＧ，ＰＥＴ）显像技术可以通过测定肿瘤细胞ＦＤＧ，ＰＥＴ显像强度峰值的衰减率来预测肿瘤对化疗药物的耐药性。研究发现乳腺癌新辅助化疗前，肿瘤组织中衰减率的临界值为０．８８时，新辅助化疗后ｐＣＲ预测的敏感性为１００％，特异性为５６．５％；衰减率的临界值为０．７９时，ｐＣＲ预测的敏感性为８５．２％，特异性为８２．６％。该研究提示ＦＤＧ，ＰＥＴ在预测乳腺癌新辅助化疗的病理完全缓解方面有潜在的重要价值［１３］。

还有报道应用以９９ｍＴｃ，ＭＩＢＩ为显像剂的核素乳房成像技术测定乳腺癌细胞对９９ｍＴｃ，ＭＩＢＩ同位素的保持力指数来预测含蒽环类药物的新辅助化疗敏感性。当乳腺癌细胞中跨膜转运功能上调时，保持力指数则相应降低，提示肿瘤对药物耐药。该研究发现当保持力指数值小于０．５６时，肿瘤对新辅助化疗药物耐药，应用保持力指数进行ｐＣＲ预测的特异性达到１００％（３／３），预测肿瘤残留的敏感性为８１％（１７／２１）。研究结果提示核素乳房显像技术能有效预测肿瘤化疗耐药性，并能有效预测新辅助化疗的疗效［１４］。

目前尚无公认的可以有效预测乳腺癌新辅助化疗疗效的单一指标，因此联合多种潜在的预测因子对乳腺癌新辅助化疗的疗效进行预测将可能有效提高预测的准确性。有研究通过数学模型分析和统计学分析，在较大样本的新辅助化疗临床研究中综合分析多种乳腺癌临床和病理指标与新辅助化疗的ｐＣＲ和长期预后的关系，建立乳腺癌新辅助化疗ｐＣＲ疗效预测的“列线图”模型，从而可以在新辅助化疗前根据患者临床分期、雌激素受体状态、组织学分级、年龄和新辅助化疗疗程等因素对ｐＣＲ的可能性进行预测。研究显示该“列线图”模型能较准确地预测乳腺癌新辅助化疗后ｐＣＲ的可能性，如果在提高样本数的基础上结合更多的生物学预测因子进行类似的乳腺癌新辅助化疗ｐＣＲ预测的“列线图”模型设计，将有可能更准确地在治疗前对乳腺癌新辅助化疗的疗效进行预测［１５］。

随着近年来基因分析技术的发展，基因芯片分析技术也被应用于乳腺癌新辅助化疗的疗效预测。基因芯片分析技术可同时对数千个不同基因的表达进行有效的分析，从而提供大量有关肿瘤中基因表达的信息。通过基因芯片技术对治疗前乳腺癌活检标本中大量的基因表达谱与新辅助化疗后ｐＣＲ的相关性进行分析，应用单因素分析筛选与新辅助化疗疗效相关的表达基因，联合单一状态下预测价值较弱的基因，建立一个有效预测乳腺癌新辅助化疗疗效的多因素预测基因表达模型，从而对新辅助化疗的疗效进行有效判断。目前已报道了多个与乳腺癌新辅助化疗疗效预测相关的基因芯片分析模型，其中最具代表性的是ＭＤ Ａｎｄｅｒｓｏｎ肿瘤中心的含３０个基因表达谱的乳腺癌新辅助化疗多基因分析预测模型，对含蒽环类药物和紫杉醇类药物新辅助化疗后ｐＣＲ的预测方面有很高的准确性，其敏感性和阴性预测值显著高于相关的临床预测因子（９２％ ｖｓ． ６１％）和（９６％ ｖｓ． ８６％），预测可获得ｐＣＲ的１３例病人中有１２例获得病理完全缓解，其预测价值可以与ＥＲ对内分泌治疗和Ｈｅｒ２对Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ治疗的预测价值相媲美［１６］。在此基础上该中心正在进行一项随机化的Ⅲ期临床研究来进一步验证该多基因预测模型在乳腺癌新辅助化疗疗效预测中的价值。

尽管目前在乳腺癌新辅助化疗疗效预测方面已经进行了大量研究，获得了许多有价值的预测乳腺癌新辅助化疗疗效的数据资料，但是至今为止尚未获得公认有效的预测新辅助化疗疗效的方法。在这个领域内将来可能的发展方向有两个，一个是在临床上结合肿瘤的临床特征和生物学因子表达特征的基础上建立有效的多因素数学模型对新辅助化疗进行疗效预测；另一个是在分子水平通过基因芯片分析技术发现更多可能预测乳腺癌新辅助化疗的基因指标，并通过建立多基因分析模型来有效预测新辅助化疗的疗效，并进而预测乳腺癌对不同化疗药物或方案的敏感性。在乳腺癌新辅助化疗疗效预测模型的基础上，我们将有可能在乳腺癌辅助治疗中真正针对肿瘤的不同生物学特点进行个体化的化疗，并因此提高乳腺癌治疗的总体长期疗效。

【参考文献】
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Ｓｃｈｎｅｅｗｅｉｓｓ Ａ， Ｋａｔｒｅｔｃｈｋｏ Ｊ， Ｓｉｎｎ ＨＰ， ｅｔ ａｌ． Ｏｎｌｙ ｇｒａｄｉｎｇ ｈａｓ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｉｍ