【关键词】 前列腺癌

前列腺癌（PCa）是男性生殖系肿瘤中非常重要的一种，在欧美常见恶性肿瘤中发病率居第二位，而在美国前列腺癌发病率在所有恶性肿瘤中居第一位，死亡率居第二位，仅次于肺癌。据估计，2005年美国将有232090例新发病例,30350例死于前列腺癌[1]。迄今为止,我国前列腺癌发病率仍远低于欧美发达国家, 但随着社会老龄化、人们生活方式的改变以及诊断新技术的应用,我国PCa发病率的增长极为迅速。前列腺癌的发病原因迄今仍不清楚，流行病学研究调查表明,前列腺癌的发生主要与激素、年龄、种族、家族遗传背景、地理位置和饮食等因素有关。前列腺癌从发生到临床表现需要长达十几甚至几十年的时间,而本文就其癌变的形成和发展的几个热点分子机理研究做一介绍。

1 雄激素受体（AR）

1941年，Huggins和Hodges首先报告了前列腺癌的雄激素依赖性，并采取睾丸切除的方法治疗前列腺癌，取得了比较明显的疗效，Huggins也因此而获得了诺贝尔奖。1971年Schally因合成促性腺激素释放激素类似物（LHRHA）,进行药物去势,减少体内的睾酮,再次于前列腺癌研究领域中获得了诺贝尔奖。雄激素对靶器官的作用必须通过AR介导，在前列腺癌组织中，AR介导雄激素促进前列腺癌细胞增殖,AR是重要的调节列腺特异抗原（PSA）表达的因子，可以上调PSA表达[2]。AR信号通路的异常还与良性前列腺增生(BPH ) 、肯尼迪( Kennedydisease) 、男性不孕、雄激素不敏感综合征(A IS)以及男性乳癌等疾病的发生、发展有密切关系[3]。

除脾脏外,AR几乎在人类所有组织中都有不同水平的表达。1988年克隆成功的AR是核受体超家族一员，90kDa蛋白，位于Xq1112，ORF ：2730bp，918AA。AR由转录激活区（TA D ）、DNA结合区（DBD）和激素激活区（HBD），又称为配体结合区（LBD）组成，DBD较保守，有2个锌指结构，与DNA结合有关，N 端与雄激素转录激活有关，C端含有铰链区和LBD，与二聚化功能和雄激素结合有关[4]。

在没有激素作用下，AR存在于胞质中，并与至少3种热休克蛋白（HSP90，HSP70，HSP56）结合,HSP有稳定AR的作用。血清中的睾酮（testosterone，T）进入细胞后，通常在5α还原酶的作用下转变为二氢睾酮（DHT）。睾酮及二氢睾酮都能与AR结合，但二氢睾酮具有更高的亲和力（约为睾酮的2～10倍），因此DHT是胞内与AR结合的主要的雄激素。AR的LBD在与配体雄激素结合后，构象发生转变，引起热休克蛋白的解离，AR穿过核孔进入核中。在核内，AR 在一系列共激活蛋白或共抑制蛋白作用下，以头对头或头对尾的方式形成同源二聚体，识别靶基因上的应答元件并与之结合。AR的结合可引起染色质重构打开启动子的调节区，并募集共转录因子形成转录复合物[5]。氨基末端结构域(NTD)可与多种蛋白结合（共激活子如CBP，共抑制子如SMRT，转录因子如STAT，以及其他调节蛋白如细胞周期蛋白E、D1，pRb等）对靶基因的转录进行调控。

AR基因含有8个外显子和7个内含子,其中第1外显子中含有数个DNA重复序列区域,其中最引人关注的是CAG三联保守重复序列, (CAG) n的多态性与疾病的关系是目前研究的热点。AR基因(CAG) n长度与AR的转录调节活性存在负相关性。较短的(CAG) n与低年龄、高侵袭性PCa的发生和复发有一定相关性,具有17个CAG重复基因编码的的AR更能刺激雄激素依赖的PCa上皮细胞的生长[6]。(CAG) n < 21可能与BPH的发生有关[7]。雄激素受体基因CAG重复数的不同造成雄激素受体结构与功能的差异,具有结构与功能差异的雄激素受体和雄激素结合后可能介导了不同形式与强度的基因表达变化,并最终导致了BPH或PCa的发生。

PCa可能与由遗传背景和后天因素造成的AR信号通路多种异常有关。就遗传背景与发生PCa的危险性而言,研究最多的是AR基因第1外显子( CAG) n和(GGC) n长度与PCa发生的关系。后天的尤其是经抗雄激素治疗,通常会在一段时间后转变为雄激素非依赖性，在这个过程中，目前认为AR通路主要发生了以下改变。首先，AR的激素结合区发生突变或是AR基因的扩增，使AR对雄激素的敏感性提高，使得肾上腺细胞分泌的低浓度水平的雄激素仍可引起应答；其次，AR的突变可能使其可应答于其他甾类激素甚至抗雄激素；第三，AR与共激活子之间的相互作用发生变化，使AR应答于雄激素以外的其他物质；最后，多肽生长因子或细胞因子等其他调节通路中基因的变化也可以激活AR。

2 Hedgehog信号通路

晚期前列腺癌的治疗至今未取得重大进展,但最近的研究显示Hedgehog信号通路在晚期前列腺癌中起到重要作用。因为Beachy等已成功地将人类PCa及具有高度转移性的Dunning肿瘤异种移植于鼠体,通过阻断Hh通路,使肿瘤全部消失,甚至停药6～8个月,肿瘤亦无复发[8,9] 。2005年美国国家癌症研究所(NC I)已将Hedgehog列为治疗Pca的重要靶标。Hedgehog信号通路,在早期胚胎多器官系统的正常发育过程中起到关键作用。但目前,对其研究越来越多地集中在肿瘤发生中的作用上来。持续的Hh通路刺激可诱发内胚层肿瘤,常见的内胚层肿瘤包括小细胞肺癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌等,约占人类肿瘤的25%。前列腺癌亦发自内胚层, Hh维持前列腺上皮与基质的平衡, PCa细胞的生长与存活均依赖Hh通路,男性外生殖器的形成亦与之有关[10,11] 。且最近Nature杂志发表文章认为Hedgehog信号通路在前列腺的发育、前列腺癌的发生和转移中起到重要作用[12]。Hh在正常前列腺细胞中无表达,在转移癌中则呈高表达。

Hedgehog信号通路由Hedgehog (Hh) 、2个跨膜受体: Patched (Ptc)和Smoothened (Smo) 、下游转录因子Gli家族等构成。

Hedgehog蛋白家族 Hedgehog基因(Hh)是1980年在果蝇中发现的调控基因,编码一种高度保守的分泌型糖蛋白,它对胚胎发育中调节细胞定向分化有重要作用。在人类存在3个与Hedgehog同源的基因: Sonic Hedgehog(SHH)、Indian Hedgehog(IHH)、Desert Hedgehog(DHH ) , 分别编码Shh、Ihh、Dhh蛋白。

Hh蛋白受体 一些实验证实Hh通过与相应的受体: Patched蛋白或Patched / Smoothened蛋白复合物传导信号。

2007年2月李润军等：前列腺癌发生的几个热点分子机理研究进展第1期2007年2月河北北方学院学报（医学版）第1期Gli蛋白家族 Cubitus interrup tus (Ci)是在果蝇中发现的一种锌指蛋白,实验证实Ci是Hh信号通路重要的信号传导分子，有3种Gli转录因子Gli1、Gli2、Gli3。Gli为肿瘤的可靠标记物,是Hh通路的最终效应蛋白,故亦有学者称Hh通路为HhGli通路[11,12 ] 。

Fan等[13]报道Sonic Hh (SHH)局限在前列腺上皮, Gli1则表达在前列腺基质,并认为SHH过度表达将增加肿瘤基质上的Gli1,从而刺激癌细胞的生长。

Hh信号的接收和传导由位于靶细胞膜上的Patched (Ptch) 和Smoothened (Smo)组成的复合物控制。Ptch是Hh的受体,在正常情况下,Ptch与Smo组成复合物, 抑制了Smo的信号活性，从而抑制下游通路,这时下游的Hh信号的终端传递者Gli蛋白在蛋白酶体(Proteasome)内被截断,并以羧基端被截断的形式进入细胞核内,抑制下游靶基因的转录。当Ptc和Hh结合以后,解除Ptch对Smo的抑制作用,从而使Smo活化，促使Gli蛋白与蛋白激酶A (PKA)及一些未知因子与微管形成大分子复合物,使得全长Gli蛋白进入核内激活下游靶基因转录[10]。

Hedgehog信号通路拮抗剂可能会成为肿瘤有效的治疗药物。cyclopamine是一种藜芦派生的甾族生物碱，可以使Smo的空间构象发生改变,抑制Smo的活性从而特异性抑制Hedgehog信号通路。Cyclopamine目前也没有它在其他哺乳类动物中有毒害作用的证据,提示cyclopamine可能是一类很有前景的抗肿瘤药物。Beachy等[12],亦将PC3与22RV1肿瘤作异种移植于鼠体皮下组织,移植成功后每日注射cyclopamine 50mg/kg, 20～24d后肿瘤全部消失, 停止治疗后72d( PC3 ) , 148d(22RV1) ,肿瘤无复发。Walsh[9]评价该项实验工作时,声称是他近30年看到的最具有临床意义的研究成果,对控制晚期前列腺癌具有重大影响,对了解肿瘤的恶性程度亦具有指导意义。Beachy认为Hh阻断可能消除了PCa内的干细胞[11,12]。Datta[14]等证实基底膜蛋白多糖（perlecan）可通过SHH信号通路影响前列腺癌细胞生长。前列腺癌中Hedgehog信号通路还与Wnt信号通路、生长因子信号通路之间相互交叉形成了复杂的有机信号网,可能共同对前列腺癌的发生起重要作用,目前仍未完全清楚,尚需进一步深入研究。

3 常见的前列腺癌基因的激活和/或抑癌基因的失活或缺失

3.1 癌基因 癌基因是指能导致细胞恶性转化的核酸片段,它在细胞的正常生长、分化中起重要作用。与前列腺癌的发生发展密切相关的癌基因主要有以下几种。

3.1.1 bcl2基因 bcl2原癌基因定位于人染色体18q21[15 ],其特点是通过抑制细胞的程序性死亡,其过度表达,从而延长细胞的寿命,使细胞的数量增多, 基因变异的可能性增加, 有助于肿瘤的发生[16]。bax是Bcl2家族的一员,能促进细胞死亡,它与Bcl2的相互作用对调节细胞凋亡途径也是必要的。Steiner等[15]对大量前列腺组织进行免疫组化分析发现,正常成年人前列腺分泌上皮细胞不表达bcl2蛋白,但在一些未经治疗的前列腺癌的患者标本中发现有bcl2的高表达,表明bcl2可能与前列腺癌的形成有关。通过免疫组化研究发现,原癌基因bcl2只在前列腺基底内皮细胞(basal epithelial cell