【关键词】 食管癌；联合化疗；新辅助化疗；诱导化疗；文献综述

食管癌为常见、难治性恶性肿瘤，病死率高达90%。医学界对早、中期食管癌患者普遍采用以手术或放疗为主、化疗为辅的综合治疗模式；对晚期食管癌患者则采用以化疗、放疗为主，结合手术的综合治疗。作者就目前国内外对食管癌临床治疗研究的一些新热点、新进展、新成果（如新药联合化疗、新辅助化疗、诱导化疗等）进行综述。

1 新化疗药物的应用

食管癌联合化疗药物通常包含铂类和（或）5氟尿嘧啶（5FU）。近来，紫衫类、去甲长春花碱等已显示出较好的疗效。新药包括新的铂类奈达铂（nedaplatin）、卡铂（carboplatin）、乐铂（lobaplatin）、奥沙利铂（oxaliplatin）以及作用于DNA合成期的双氟胞苷（gemcitabine）、依立替康（CPT11）、希罗达（xeloda）等，可能有着较好的疗效[1]。含紫杉醇的化疗药较多与放疗、手术联合，原因在于它可以放疗增敏。Meluch等[2]治疗了129例Ⅰ～Ⅲ期食管癌患者，采用方案：紫杉醇200mg·m-2第1、22天，卡铂AUC 6.0第1、22天，5FU 225mg·m-2·d-1持续静脉输入（CIV）第1～42天，联合放疗，4～8周后手术。结果：38%的患者获得完全缓解（CR），24%的患者仅显微镜下有残留，中位生存期（mOS）22个月，3年生存率为41%。最普遍的毒性为3～4级白细胞减少(73%)和食管炎(43%)。Choi等[3]采用TPF化疗方案治疗46例食管癌患者，紫杉醇适合剂量100mg·m-2，同步放疗，两个周期后手术，45%的患者CR，mOS 34个月，3、5年生存率分别为50%和37%。获得CR患者与切端有残留的患者相比，5年生存率(56% vs 24%)和无病生存率(48% vs 6%)统计学上有显著差异。毒性为4级中性粒细胞减少和少量过敏反应。为减轻毒性，Urba等[4]研究紫杉醇周疗法治疗69例患者（紫杉醇60mg·m-2第1、8、15、22天，顺铂75mg·m-2第1天），联合放疗，50d后手术。结果19%的患者获得CR，mOS 24个月，3 年生存率为34%,仅13%的患者发生3～4级中性粒细胞减少，17%的患者需要饲管。 另一种紫杉类药物多西紫杉醇和紫杉醇具有相近的抗瘤效力。Muro等[5]给52例食管癌（94%为鳞癌）患者予多西紫杉醇70mg·m-2、21d为1个周期的治疗，20%的患者获得部分缓解（PR），mOS 8.1个月，1年生存率35%，但88%的患者出现3～4级中性粒细胞减少症，可见需关注该方案的血液学毒性。联合放疗，Pasini等[6]采用的方案是：多西紫杉醇35mg·m-2，顺铂25mg·m-2第1、8、15、29、36、43、50、57天，5FU 180mg·m-2 CIV 第1～21天，150mg·m-2第29～63天，同步放疗。47例患者中28例（596%）获得令人鼓舞的高病理反应率：14例CR，8例接近CR，6例PR，6例稳定（SD），13例无反应；6.5%的患者出现3～4级血液学毒性，13%的患者出现非血液学毒性。近10年来，长春瑞宾对食管癌显示出确切的疗效。Conroy等[7]治疗71例转移性食管癌患者，采用长春瑞宾25mg·m-2第1、8天，顺铂80mg·m-2第1天的方案，结果33.8%的患者PR，无瘤生存期3.6个月，mOS 6.8个月。主要毒性为3～4级中性粒细胞减少(41%)。该方案可用于食管鳞癌的一线化疗。当然，该方案中也可加入5FU。傅剑华等[8]选择34例食管鳞癌患者，采用长春瑞宾25mg·m-2第1、8、22、29天，顺铂75mg·m-2第1、22天，5FU 2.4g·m-2 CIV 第1～3、22～25天，同步放疗，3～5周后行根治术的方案，总缓解（PR+CR）率85.3%，使用后患者毒性反应仅为1～2级白细胞减少和食管炎。铂类是治疗食管癌最有效的药物之一。奈达铂是第2代有机铂类抗癌药,不需要水化,使用后患者毒性反应轻。Kodaira等[9]Ⅰ期研究奈达铂化疗联合放疗，得出奈达铂最大耐受剂量为140mg·m-2，于是推荐剂量130mg·m-2；Ⅱ期研究中，患者1、2年总生存率分别为589% 和45.9%,最普遍的毒性为白细胞减少（80%）、血小板减少（56%）、粒细胞减少（56%）和贫血（28%），胃肠道反应、肝肾损害较少见，作者认为含奈达铂的方案毒性反应低，应用前景良好。对术后复发的30例食管癌患者 [10]，奈达铂 (70mg·m-2)联合5FU (500mg·m-2 CIV第1～5天)，同步放疗，2个周期后13.3%的患者CR、60.0%的患者PR，3年生存率为56.3%，mOS 39个月。30%的患者出现3级白细胞减少，3.3%的患者出现3级血小板减少，未发现肾毒性。可见，对术后复发的患者，放疗联合奈达铂化疗是安全有效的补救治疗措施。卡铂和顺铂相比具有较低的神经毒性，也不需水化。ElRayes等[11]报道，35例食管癌患者使用卡铂AUC5mg·h-1·ml-1、紫杉醇200mg·m-2,共计166个治疗周期（平均每例5个周期），有效率为43%，mOS 9个月，1年生存率43%。52%的患者出现3～4级中性粒细胞减少，无明显神经毒性发生。乐铂是一种新铂类抗肿瘤药，它影响原癌基因的表达，对于出现临床症状之前潜伏的肿瘤和对顺铂、卡铂耐受的肿瘤显示出很好的活性[12]，目前临床应用还很少。包含双氟胞苷、依立替康的化疗也用于治疗晚期食管癌。MorganMeadows等[13]报道35例食管癌患者接受双氟胞苷联合5FU的治疗（双氟胞苷1.0g·m-2、5FU 600mg·m-2第1、8、15天，28d为1个周期），总反应率为31.4%，mOS 9.8个月，1年生存率为371%，58%的患者出现3～4级中性粒细胞减少。Williamson等[14]选择57例患者，予双氟胞苷1g·m-2加依立替康100mg·m-2第1、8天，21d为1个周期，KaplanMeier 分析患者6个月生存率为56%，mOS 6.3个月，中位进展时间（mTTP) 3.7个月，主要毒性反应为3～4级腹泻、重度中性粒细胞减少、血小板减少、贫血和食欲减退。另有二线治疗33例转移性食管癌的报道[15]：依立替康180mg·m-2加5FU 400mg·m-2，两周1次，总反应率29%，mOS 6.4个月，毒性反应包括食欲减退、中性粒细胞减少及3～4度贫血。新药希罗达显示出独特效用。Jatoi等[16]报道43例食管腺癌患者，接受奥沙利铂130mg·m-2第1天、希罗达850mg·m-2口服2次·d-1，15例CR，mTTP 4个月，mOS 6.4个月,毒性作用包括轻度的消化道反应、疲劳及电解质紊乱。Lorenzen等[17]治疗24例食管癌（17例鳞癌、7例腺癌）患者，方案为：希罗达1g·m-2 口服2次·d-1 第1～14天、多西紫杉醇75mg·m-2第1天,21d为1个周期，共治疗4个周期。总体反应率为46%，mTTP 6.1个月，mOS 15.8个月；毒性作用为3～4级的中性粒细胞减少、腹泻、贫血和疲劳，这些经过治疗可以缓解。Burge等[18]研究希罗达联合依立替康两周疗法治疗食管腺癌：希罗达1g·m-2 2次·d-1第1～9天、依立替康180mg·m-2第1天，治疗6个周期。总体反应率为32%，mOS 10个月；普遍毒性为嗜睡、腹泻、恶心、食欲减退。该方案治疗有效，但剂量因毒性而需进一步调整。

2 新辅助化疗的价值

许多试验证明新辅助化疗降低了肿瘤的分期，消灭了微转移灶，较单独手术具有明显优势。Kaklamanos等[19]采用Meta分析总结了11个随机对照组共2 311例病人的临床资料，结果显示术前化疗组病人比单独手术组2年生存率提高4.4%，但治疗相关毒性增加1.7%。另一项Meta分析[20]术前化疗与单纯手术的11个随机对照组共1 976例病人的临床资料表明，食管癌新辅助化疗后3 年生存率、完全切除率均较高,且不增加手术相关的死亡率。2006年NCCN报道：802例可切除食管癌患者，随机术前化疗2个周期(5FU 1g·m-2第1～4天、顺铂80mg·m-2第1天，21d重复)，然后手术；对照组单独手术。中位随访时间2年，术前化疗组有3.5个月的生存优势，进一步随访可能更具生存优势。但Forshaw等[21]Meta分析新辅助化疗几乎没有延长总生存期,而对化疗有良好反应的患者一直显示很好的生存优势。Brown等[22]报道100例接受新辅助化疗患者中30例有完全反应,其3年生存率为62.4%,而无反应者为16.3%，低于术前未化疗者。显然，对化疗无反应者而言，行新辅助化疗可能是一个预后不良因素，这些患者行新辅助化疗可能延误手术根治时机。 于是化疗反应评估显得尤为重要。目前临床和放射学的评估方法是不可靠的,肿瘤的代谢是更为敏感的评价参数，早期代谢活性的变化预示着后期肿瘤大小的改变。18F氟脱氧葡萄糖正电子发射体层成像（FDGPET）检查法是一种有前景的无创性评价食管癌术前辅助化疗效果的方法；而内镜超声和FDGPET准确性相近，并且均较高，但是内镜超声不能适用于所有化疗和放疗后患者。将来反应评估的分子标志可使得治疗策略个体化 [2324] 。当然，临床和放射学的反应评估也有参考价值。临床淋巴结转移是晚期食管癌患者的重要预后因素，Yano等[25]给77例患者予顺铂、5FU和阿霉素联合化疗后手术，发现化疗对切除标本的组织学影响与淋巴结的变化有关，同时发现化疗敏感的较之无反应的患者病理分期显著提前，淋巴结转移明显减少，生存期延长。目前临床上基于顺铂的两周期新辅助化疗中，第2周期化疗相对第1周期作用较弱，但和术后生存期关系密切，Akita等[26]研究46例接受新辅助化疗的食管鳞癌患者也得出这样的结论。他采用的化疗为顺铂、阿霉素和5FU，第1周期化疗肿瘤缩小比第2周期明显，第2周期化疗敏感的患者比不敏感的患者3年生存率显著提高（75.2% vs 26.8%）。

3 诱导化疗的研究

联合化放疗治疗失败的原因主要是肿瘤远处转移。一些学者据此提出在联合化放疗前给予诱导化疗，以加强对微转移灶的杀伤。Jin等[27]回顾分析81例可切除食管癌患者，其中诱导化疗加同步化放疗加手术（CHT+CHT/RT+S）治疗者42例，仅同步化放疗加手术（CHT/RT+S）治疗者39例。诱导化疗方案为：5FU 750mg·m-2第1～5天，顺铂15mg·m-2第1～5天，紫杉醇200mg·m-2第1天，28d为1个周期，共3个周期。术前同步化、放疗均为5FU 300mg·m-25d·周-1，顺铂20mg&