【摘要】 目的 研究白细胞介素6（IL6）、可溶性IL6受体（sIL6R）在食管癌患者血清中的水平变化，以及IL6与sIL6R水平在肿瘤临床分期之间的相关关系，并探讨食管癌患者手术前后细胞因子水平的变化。方法 用酶联免疫吸附试验（ELISA）方法检测了70例食管癌早期（Ⅰ～Ⅱ）患者、48例食管癌晚期（Ⅲ～Ⅳ）患者和130例对照者血清IL6、sIL6R水平，同时对118例食管癌患者手术前后的两项细胞因子指标进行动态观察。结果食管癌早期患者组和食管癌晚期患者组血清IL6、sIL6R水平均显著高于正常对照组（P＜001），晚期患者较早期升高（P＜001）；食管癌转移组手术后血清IL6、sIL6R水平比手术前高（P＜001），无转移组手术后两者水平较手术前明显降低（P＜001），食管癌患者血清IL6及sIL6R水平与肿瘤的恶性化程度有明显相关性。结论 sIL6R在食管癌发病过程中可能起着促进作用，并可以与IL6起协同作用，两者的免疫失调状态可能与食管癌密切相关；IL6、sIL6R水平可作为食管癌病情监测的指标，同时对肿瘤的临床分期、疗效和预后的判断也有一定的帮助。

【关键词】 食管癌；白细胞介素6；可溶性白细胞介素6受体

白细胞介素6 (IL6)作为一种重要的炎症细胞因子，具有调节免疫应答、参与炎症反应、影响神经内分泌系统功能、活化破骨细胞以及调节肿瘤细胞生长等多种功能，参与了多种疾病的发生、发展〔1，2〕。IL6基因位于染色体7p21p14上，含有5个外显子和4个内含子。IL6型细胞因子的受体分两种：一种是非信号α受体，IL6Rα、IL11Rα、CNTFRα、CT1Rα（R代表受体）。一种是信号转导受体，包括gp130、LIFR、OSMR。而IL6Rα和gp130均含有膜结合型和可溶型两种蛋白，因此IL6可溶性IL6Rα复合物可随血循环到达全身各处与表达gp130的细胞结合〔3，4〕。所以可溶性白细胞介素6受体(sIL6R)可以与IL6起协同作用，增强IL6的生物效应，介导各种免疫反应，现已成为某些恶性肿瘤诊断预后和疗效监测指标〔5，6〕。食管癌患者存在一系列免疫调节紊乱〔7〕，但对IL6和 sIL6R的变化与食管癌病理分期及手术前后相互关系的研究报道甚少。为此，我们探讨了食管癌患者外周血IL6和sIL6R水平与病理分期及转移的关系，同时对食管癌患者进行了手术前后血清IL6、sIL6R水平的检测，旨在探讨其临床价值，为判断食管癌病情进展提供了重要指标，并阐明其在食管癌的临床分期、疗效、预后评价等方面具有重要的临床意义。

1 材料与方法

11 对象

食管癌组：本院2003年1月～2005年12月住院病人，共118例，其中男75例，女43例，年龄41～79（平均589±87)岁。全部研究对象均经临床病理检查确诊为食管鳞状细胞癌患者，其中ⅠⅡ期72例，ⅢⅣ期46例，所有病例均经手术病理确诊，且按有否器官、淋巴结转移分为转移组48例，无转移组70例。正常对照组：共130例，其中男82例，女48例，年龄35～78（平均579±79)岁，为正常体检标本，均无心、肝、肾等重要脏器疾患，肝、肾功能试验正常，无肿瘤病史，血液标本均取自广西右江民族医学院附属医院健康体检的广西籍人群，且无血缘关系。食管癌组与对照组年龄均衡性比较无显著性差异（P＞005），具有可比性。

12 主要试剂及标本收集
IL6试剂盒由美国Genzyme公司提供，sIL6R试剂盒由法国Immunotech公司提供。抽取正常对照组、食管癌患者术前及术后6月各1次，空腹不抗凝静脉血2 ml,置-70℃冻存,用于检测血清IL6、sIL6R水平。IL6、sIL6R的测定采用酶联免疫吸附试验，酶联免疫检测仪以SEAC型免疫测定仪（意大利产），每次操作步骤严格按产品说明。

13 统计学处理
计量资料以x±s，采用t检验。

2 结果

21 食管癌组与对照组IL6、sIL6R水平的变化
食管癌患者组血清IL6〔（1677±612）ng/L〕、sIL6R〔（4032±1154）μg/L〕水平均显著高于对照组〔（438±240）ng/L、（2136±632）μg/L〕（P＜001）。

22 血清IL6及sIL6R水平与食管癌临床分期的关系
食管癌早期（Ⅰ～Ⅱ）患者组和食管癌晚期（ⅢⅣ）患者组血清IL6、sIL6R水平均显著高于对照组（P＜001），晚期患者较早期升高（P＜005），且随肿瘤分期增加而增高（表1）。表1 血清IL6及sIL6R水平与食管癌临床分期之间的关系(略)

23 食管癌转移组与无转移组手术前后血清IL6及sIL6R水平比较

术后转移组IL6、sIL6R水平再度升高，手术后转移组血清IL6及sIL6R水平与无转移组相比仍有显著性差异（P＜001），转移组患者IL6及sIL6R水平持续异常，此变化与病情的恶性及转移可能有关。手术后无转移组IL6、sIL6R持续低水平，与手术前比较具有显著性差异（P＜001），见表2。表2 食管癌转移组与无转移组血清IL6及sIL6R水平比较(略)

3 讨论

食管癌的形成是一个复杂的过程，其发生、发展存在着多种途径，包括细胞的增殖、凋亡的抑制、肿瘤基质和肿瘤周围血管的形成等多个方面。而这些方面又受到多种因素的调控，其中细胞因子对肿瘤的作用受到人们的重视。IL6系迄今发现的功能最为广泛的细胞因子之一，出现在炎症反应的早期，可诱导包括自身在内的多种细胞因子以及一些炎症介质的产生，与多种感染性疾病和免疫炎性疾病相关。适量IL6可参与免疫细胞的激活和炎症反应的免疫调节，但生成失调(表达减少或过度)则可造成一些病理伤害如组织损伤、休克、死亡等的发生。Seguchi〔8〕等用生物活性法检测膀胱癌患者术前及术后血清IL6的活性相一致，并与正常对照组比较，认为血清IL6活性随肿瘤分期的升高而增加。而sIL6R在食管癌中的发生、发展过程中可能具有一定的促进作用〔9〕。

本实验结果表明：食管癌患者血清中IL6、sIL6R水平明显地高于正常人组，显现出高度的表达，提示IL6及其受体的平衡失调会影响机体整个内环境的稳定，进而导致免疫功能的紊乱，直至诱导肿瘤的发生和发展。术后6个月随访转移组IL6、sIL6R水平再度升高，手术后转移组血清IL6及sIL6R水平与无转移组相比有显著性差异（P＜001），转移组患者IL6及sIL6R水平持续异常，此变化与病情的恶性及转移可能有关。手术后无转移组IL6、sIL6R持续低水平，与手术前比较仍具有显著性差异（P＜001），这一结果说明：食管癌患者血清中IL6、sIL6R高表达既可以反映食管癌患者的免疫抑制状态和判断治疗效果，也可以作为诊断恶性肿瘤的一项新的生物学标准。有研究表明，术后IL6的上升与疾病不良预后直接相关〔10〕，降低IL6的反应程度，有利于术后康复。 进一步研究显示，自ⅢⅣ期，IL6、sIL6R水平依次升高，而且与转移程度变化有关，表明食管癌患者不能抑制巨噬细胞和肿瘤细胞表达IL6 mRNA并分泌IL6。sIL6R与其他细胞因子的可溶性不同，它非但不是膜受体的拮抗剂，反而是膜受体的激动剂，对IL6功能起增强作用。因此食管癌患者外周血IL6、 sIL6R水平显著升高，对其测定及动态观察对于判断食管癌病情进展具有重要临床价值，同时也为免疫调节的应用提供了理论依据。因此，可以将其作为食管癌诊断的一个有效的辅助指标。也可以将其作为食管癌免疫疗效、术前评估食管癌患者肿瘤的发展进程、预后及复发状况的一个重要观察指标。

基金项目：广西壮族自治区卫生厅资助课题（Z2006296）；右江民族医学院立项课题（No059909）；广西教育厅资助基金(No.0626216)

【参考