【关键词】 胃肿瘤；细胞粘附分子CD44；基因表达

CD44是目前研究较多的一类细胞粘附分子，它是分布极为广泛的细胞表面跨膜糖蛋白。参与细胞与细胞、细胞与基质之间特异性粘连。研究表明CD44分子不仅是淋巴细胞归巢受体，它还可存在于多种恶性肿瘤中，其多种变异拼接体与肿瘤转移、复发有明显关系，是当今研究的热点之一。

1 CD44生物学特征

人类CD44基因位于染色体11P13，有20个高度保守外显子构成，含10个组成型外显子和10个V区变异性拼接外显子，每个外显子长度由70bp～210bp。组成型外显子转录片段存在所有CD44转录子中，它编码361个氨基酸。标准CD44蛋白有羧基末端胞质内区、跨膜区、氨基末端细胞外区及含有20个氨基酸的信号肽序列４个功能区；成熟CD44蛋白无信号肽，故标准CD44S蛋白只有341个氨基酸。V区外显子也有10个，在基因组上位于第5、6个组成型外显子之间，其表达片段位于CD44肽链的细胞外区域靠近跨膜区部位。V区外显子在转录时可进行随机拼接，也能以跳跃方式拼接，有变异型拼接外显子插入的CD44转录子为变异型CD44转录子。理论上10个V区外显子可产生1024个不同排列CD44拼接变异转录子，但目前已发现10多种CD44V，不同细胞上表达的CD44分子差异较大。CD44根据不同细胞来源，CD44标准型（CD44S）主要在间质和造血源性细胞中表达称CD44H，变异性CD44（CD44V）在上皮细胞和肿瘤细胞中表达称为CD44Ｅ。

CD44蛋白分子量为85～90KD，含21～23个氨基酸跨膜区、248个氨基酸亲水区（可连接透明质酸和胶原蛋白）和72个氨基酸的细胞浆区（通过连接蛋白构成细胞骨架），其主要功能为：（1）CD44参与细胞间粘附，其分子配体为细胞外基质，主要有透明质酸、层粘蛋白、纤连蛋白和胶原蛋白等，不同CD44分子识别的配体有所差异;（2）CD44分子作为淋巴细胞“归巢”受体可介导淋巴细胞与毛细血管网小静脉中的内皮细胞结合，使淋巴细胞穿过血管壁回到淋巴组织;（3）参与淋巴细胞活化;（4）与细胞骨架蛋白结合，参与细胞伪足形成，并与细胞迁移有关。

2 CD44在正常胃粘膜，癌前病变及胃癌中的分布

Mayer[1]发现正常胃粘膜无CD44表达，胃溃疡、萎缩性胃炎和肠化生中只限于基底腺上皮细胞表达，并与白细胞浸润和胃粘膜细胞HLR|DR表达呈正相关，慢性炎症有诱导良性胃粘膜表达CD44作用。Harn[2]研究正常胃粘膜未发现CD44V表达，肠化生区域携CD44V5和V6编码抗原决定簇，类似管状腺癌的表达。Washington[3]研究结果表明:正常胃粘膜CD44表达阴性，溃疡小凹上皮呈局灶性阴性染色，粘膜内癌CD44染色高于肠化生的不典型增生区，浸润性癌的染色强于不典型增生或粘膜内癌;23例胃癌中12例为弱阳性，11例强阳性，转移灶的染色强度与原发灶相似或略减弱， CD44强表达者提示预后不良。

Helder[4]通过免疫组化法揭示42例胃癌均有CD44表达，肠型胃癌有CD44V5、CD44V6表达，弥漫型胃癌主要表达CD44V5，看来后者的差异似可作为分型指标;Kim[5]发现弥漫性胃癌CD44V９表达为62.5%，肠型为37.5%，CD44V６在肠型中的表达高于弥漫型; Muller[6]指出CD44Ｖ５在弥漫型胃癌中表达为29.3%，明显低于肠型（80.4%）和混合型（70.3%）。 Yokozaki[7]研究表明，所有肿瘤组织和转移灶都有比相应正常胃粘膜扩增产物长1.0kb的CD44转录子过度表达，66.7%肠型胃癌过度表达３种以上异常转录物，而90.9%弥漫型胃癌只过度表达一种或两种低分子量的变异体，检测CD44转录变异体可能是诊断胃癌的有效工具。 Harn[2]研究发现83%管状腺癌和100%印戒细胞癌有CD44Ｖ５抗原决定簇表达:31%管状腺癌及10%印戒细胞癌有CD44Ｖ５表达，97%低分化腺癌有CD44V５特异性单抗阳性反应，而高分化腺癌中为37%，提示CD44Ｖ５和肿瘤分化程度相关。Muller[6]的结果:CD44V5在印戒细胞癌中的表达（33%）明显低于乳头状腺癌（92.3%）、管状腺癌（79.1%）和粘液型癌（79.4%）。

3 胃癌CD44表达研究的临床意义

3.1 通过多阶段胃癌发生中CD44表达分析，可作为组织恶性转化和诊断的指标。潘雪[8]等发现CD44在胃癌粘膜内高表达，与良性病变及正常粘膜相比有显著差异，癌前病变者开始出现高表达趋势，Harn[2]也得出相似结果，并认为它可作为胃之癌前病变检查的有用工具。 Hiroaki[9]等通过对胃癌血清可溶性CD44V6检测观察到CD44V6阳性胃癌较阴性者为高，似可通过血清sCD44V6的检测作为弥漫型胃癌的一种进展指标。

3.2 CD44与病理及临床分期的关系Harn[2]及Muller[6]的研究指出CD44V5与肿瘤分化程度密切相关，分化愈低，CD44V5阳性愈高。Kim[10]发现CD44V9在弥漫型胃癌中频发、CD44V6在肠型胃癌中多表达，CD44V9、V10主要在进展期肿瘤中表达，CD44V8则在淋巴结组织中表达。Yasui[11]探索了CD44V9在胃癌中表达，CD44V9表达与组织学类型无关，但癌侵入肌层或Ⅲ、Ⅳ期病例较局限于粘膜下层或Ⅰ、Ⅱ期胃癌明显要高，有淋巴结转移较无转移者更高。Stachura[12]通过免疫组化及RT|PCR检测CD44V5在胃癌中明显过度表达，尤以Goseki’sⅠ和Ⅲ级(72.7%)高表达，而Goseki’sⅡ、IV低表达（44.4%）。Hiroaki [9]亦指出Ⅲ、IV期胃癌较Ⅰ、Ⅱ期有更高CD44V6的表达率。

3.3 CD44与肿瘤转移与预后关系 潘雪[8]等揭示CD44在已有转移组较未发现转移组明显高表达，Yamamichi[13]认为CD44V6mRNA表达水平在有淋巴转移及肝转移者明显增高，其表达水平与复发部位亦有关，它的低表达预示有更长的生存时间。Yamagnchi[14]发现CD44V8|10在33.5%进展期胃癌中表达，与血管侵犯相关，CD44V8|10阳性胃癌较阴性者有更强的血管侵犯倾向，Hong[15]指出弥漫型胃癌中CD44V6的表达与肿瘤侵袭生长、浸润深度、淋巴结转移和远处转移有关，但与生存率无明显相关。Shibuya[16]在对胃癌的E/H率进行分析发现高E/H率患者较低者生存时间更短，并认为E/H率可作为胃癌的预后指标，Washington[3]在对23例胃癌中的CD44s进行研究，CD44s强阳性者存活期短。

3.4 肿瘤的发生及转移是一种多阶段、复杂的过程，通过胃癌发展各阶段过程中CD44表达的变化对该病的防治有重要意义。CD44在血液及其它分泌物的检查有助于癌肿的早期发现、早期治疗和评估体内有否癌残留及复发，还有助于了解肿瘤发生及转移潜能，并可对高转移倾向者辅助化、放疗，针对CD44v的单抗能明显抑制癌细胞在淋巴结中生长和肺转移形成，有人认为它的应用有广阔的前景[17]。CD44的表达变异产物繁多，功能复杂，具体机制还不甚明了，许多问题有待解决，相信通过对该领域的不断探索，在胃癌基础与临床研究方面会取得新的突破。

【参考文献】
[1] Mayer B,Jauch KW,Gunthert U,et al.De|novo expression of CD44and survival in gastric cancer[J].Lancet，1993,342（8878）:1019|1022.

[2] Harn HJ,Ho LI,Shyu RY.et al.Soluble CD44isoforms in serum as potential markers of metastatic gastric carcinoma [J].J Clin Gastroenterol,1996,22(2):107|110.

[3] Washington K,Gottfried MR,Telen MJ.Expression of the cell adhesion molecule CD44in gastric adenocarcinomas[J]. Hum Pathol,1994,25:1043|1049.

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[5] Kim YS,Chi SG,Kim YW,et al.Molecular genetic characterization of alternatively spliced CD44transcripts in human stomach carcinoma[J].J Korean Med Sci,1997,12(6):505.

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[8] 潘雪，陈桂荣，赵军，等.内镜活检组织CD44表达研究[J].中国内镜杂志，1996，2(3):36.

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[10] Kim YS, Chi SG, Kim YW, et al. Molecular genetic characterization of alternatively spliced CD44transcripts in human stomach carcinoma[J].J Korean Med Sci,1997,12(6):505|513.

[11] Yasui W, Kudo Y, Naka K. et al. Exression of CD44containing variant exon 9 (CD44v9) in gastric adenomas and adenocarinomas; relation to the roliferation and progression[J].Int J oncol,1998,12(6):1253|1258.

[12] Stachura J, Krzeszowiak A, popiela T. et al. Preferential overexpression of CD44v5 in advanced gastric carcinoma Goseki grades I and III[J].pol J pathol ,1999:50(3):155|161.

[13] Yamanichi K, Uehara Y, Kitamura N. et al. Increased expression of CD44