【关键词】 ,,胃癌；新辅助化疗

【摘要】 新辅助化疗是在施行手术或放疗之前应用的全身性化疗，新辅助化疗作为综合治疗的一种方法已得到越来越多的关注。胃癌的发病率及死亡率在我国始终居消化系统恶性肿瘤之前列，尽管扩大根治加淋巴结清扫可以改善进展期胃癌患者的预后，结果并不令人满意。新辅助化疗在胃癌治疗中的应用已取得了一定的效果，本文综述了胃癌新辅助化疗的研究进展。

【关键词】 胃癌；新辅助化疗

目前，我国胃癌的发病率及死亡率始终居消化系统恶性肿瘤之前列，多数胃癌病人就诊时即为Ⅲ、Ⅳ期，其病灶往往无法手术切除或行根治性切除，有的即使施以根治性切除，但常因亚临床转移灶的存在，易于复发或转移，5年生存率低，治疗效果差。尽管扩大根治加淋巴结清扫在某种程度上可以改善进展期胃癌患者的预后，但不容置疑，胃癌的外科手术治疗已经达到一个平台期。单靠外科手术，很难取得更大的突破。传统的术后辅助化疗，结果并不令人满意。新辅助化疗越来越受到重视，有望成为改善患者预后的方法之一。

1 概述新辅助化疗

(neoadjuvant chemotherapy)最早由美国Frei提出时是作为综合治疗的一部分，主要应用于颈部癌、骨肿瘤、乳腺癌等实体肿瘤的治疗。针对进展期胃癌术后的化疗效果并不理想，Willke等在1989年首先报道了新辅助化疗在胃癌治疗中的应用。近年来，新辅助化疗作为综合治疗的一种方法已得到越来越多的关注。

2 概念新辅助化疗

是指在施行手术或放疗之前应用的全身性化疗，这种在肿瘤综合治疗中先应用化疗的方法也称早期化疗。

3 理论基础

（1）根据Skiper的一级动力学理论：给予一定量抗癌剂，只能消灭一定百分率的癌细胞，与治疗时存在的肿瘤细胞数无关，即不是杀伤一个固定不变的细胞数。为术前提供了依据，可以从两方面考虑用药，一是给予充分大剂量的抗癌剂；二是从副作用着眼，在患者可以耐受范围给药；（2）在肿瘤细胞中增殖细胞所占的比率叫增殖比率(GF)。早期小的肿瘤细胞较少，GF较大，倍增时间短，对细胞周期特异性药物相对比较敏感；而晚期肿瘤细胞总数增多，GF减小，倍增时间延长，对细胞周期特异性药物敏感性降低，但此时使用大剂量的细胞周期非特异性药物，可能使肿瘤细胞体积减小，促使增殖比率增大，这时对细胞周期特异性药物敏感性也就增加。因此，在切除原发灶前，给予化疗药物对微小癌灶治疗敏感、有效，同时对原发灶也有杀伤作用。理论上认为化疗越早，肿瘤耐药细胞株产生就越少，动物实验发现原发肿瘤的切除，会使转移灶的生长加速，而早期化疗可减慢这种增长。

4 目的与意义

4.1 目的 对胃癌新辅助化疗的目的有二：一是为了减少肿瘤的负倚， 旨在降低原发肿瘤的分期，增加手术切除的可能性。Newman等［1］对20例胃癌患者新辅助化疗前后临床分期进行比较，显示化疗前Tis、T1、T2期患者总数为3例，T3期患者为17例，化疗后手术的患者（19例），T3期患者仅2例，而Tis、T1、T2增加到17例，说明术前化疗对进展期胃癌患者可以起到明显的降期作用；二是清除微小转移灶和腹腔种植转移灶，防止或延缓肿瘤的复发和转移。经术前化疗的患者组织学检查结果显示，组织细胞泡沫样改变、血管变化(血管内膜炎引起的血管消失、组织栓塞)明显，这些变化在胃周组织尤为突出［2］。

4.2 意义 （1）通过术前化疗可以不同程度减轻肿瘤负荷，减轻组织反应性水肿，使肿瘤缩小，使临床分期降低。提高治愈性手术切除率，降低复发率；（2）控制术前存在的微小癌灶及亚临床灶，抑制由于手术作用引发的肿瘤增殖刺激，并对微小病灶有一定的杀伤作用；（3）控制医源性转移，在肿瘤病灶的血管供应及淋巴管被损伤之前，给药化疗，容易使肿瘤局部达到有效的浓度，起到高剂量杀伤作用；（4）获得肿瘤的体内药敏资料，为术后判定或选择辅助化疗方案提供依据；（5） 早期化疗可以防止远处转移；（6）对肿瘤迅速进展者免于不必要的手术；（7）肿瘤对化疗的反应可作为判断病人预后的指标之一。

5 研究现状

5.1 化疗方案的变化 目前，新辅助化疗方案，基本上是沿用胃癌根治术后辅助治疗的方案。1989年，Wilke报道应用EAP方案对胃癌进行新辅助化疗取得了良好疗效。但严重的骨髓抑制、消化道反应、心脏毒性，迫使部分患者不得不终止化疗，使得治疗难以达到预期的效果。FP方案（5-FU+DDP）引起消化道反应和骨髓抑制，疗效也不尽如人意，所以用作新辅助化疗的结果并不令人满意。随后PMUE（CDDP+MMC+UFT+etoposide）和FADE（5-fluorouracil+adriamycin+cisplatin+etoposide)方案也有用作新辅助化疗的报道，尽管对比研究发现，采用新辅助化疗方案取得的疗效远远优于传统的治疗方法，但报道例数较少，对确切疗效和毒副作用的观察尚欠缺，仍没有成为公认的新辅助化疗的最佳方案予以推广应用。1991年，Plukker等用FM方案对20例胃底贲门癌患者进行新辅助化疗，17例完成了4个周期的术前化疗，14例进行了剖腹探查手术，无1例死于因术前化疗引起的相关并发症，但5年生存率并不十分理想。FAM方案也曾在新辅助化疗中应用，但严重的骨髓抑制和心脏毒性，使之不能作为新辅助化疗的最佳方案。1992年，Leichman等用FLP方案对38例患者施行新辅助化疗，近期疗效尚佳，但远期疗效无明显提高。近年来ECF（epirubicin+cisplatin+5-fluorouracil）有较多的应用报道，并认为作为新辅助化疗较为理想。Geh等［3］应用ECF方案对23例进展期胃癌进行术前化疗，有14例（61%）进行了手术切除治疗，术后病理发现3例缓解（CR+PR），其中1例达到完全缓解。Leong等［4］用ECF方案对26例患者进行了化疗-放疗-化疗的新辅助化疗，尽管疗效尚可，但化疗综合毒性分级Ⅲ级的为38%，Ⅳ级的为15%。Kinoshita等［5］用FEPMTX 方案对21例Ⅳ期胃癌患者施行新辅助化疗方案治疗，从毒性反应和缓解率两方面进行比较后认为，该方案毒性反应小，治疗效果好，对延长晚期胃癌患者的生存期具有很大帮助。Yano等［6］用FEMTXP(5-fluorouracil, epirubicin, methotrexate, cisplatin)或THP-FLPM(pirarubicin, 5-fluorouracil, leucovorin, cisplatin, mitomycin C)方案治疗不能治愈切除的病人， 33例病人中，CR 8例（24.2%），PR 8例， 其中3例腹腔转移消失，化疗后14例（42.4%）病人接受了手术，8例为治愈切除（2例根治程度为A，6例为B）。除此之外，EDP （etoposide+ doxorubicin+ cisplatinum）方案［7］，EEP（etoposide+ epirubicin+ cisplatin）方案［8］，FPP（5-fluorouracil+ cisplatin+ paclitaxe1）方案［9］用作新辅助化疗也都有相关报道。这些方案的共同特点是在5-FU+DDP的基础上加用抗肿瘤抗生素或植物碱类抗肿瘤药物。最近也有报道单药Ts-1(用于口服的5-FU衍生物)，用作新辅助化疗取得良好效果的个案报道［10］。此方案方便易行，易为患者所接受，可门诊用药，便于坚持治疗。目前认为含有四氢叶酸钙(CF)的方案［5］可能是胃癌新辅助化疗较为理想的方案，因为CF可以调节肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。Gallardo等［11］对PELF方案也分别作了研究，均获较好疗效。Cascinu等［12］对40例进展期胃癌患者，先应用PELF方案进行新辅助化疗，续之应用多西紫杉醇化疗。结果显示，在多西紫杉醇给药后，26.5%患者的疗效有进一步提高，其中20.6%患者由原先的稳定状态达到部分缓解，5.9%患者由部分缓解达到完全缓解，而主要不良反应系部分患者外周血白细胞和血小板减少（减少程度分别为10%和19%）。后续的研究表明［13］用PELF方案对82例病人进行为期8周的治疗，其中40例（49%） 有效，CR 6例（7%），PR 34例（41%），其中4例（5%）病理学上完全缓解，40例患者中37例（45%）接受了治愈性手术， 随访48个月，37例手术病人25例（68%）存活，24例（65%）无复发，中位生存时间17个月，4年生存率31%，而未手术病人中位生存时间为12个月。Kollmannsberger等［14］对45例进展期胃癌患者术前联合应用紫杉醇和顺铂，同时静脉持续滴注5-FU和四氢叶酸，11%的患者可完全缓解，40%的患者部分缓解，20%的患者稳定无变化。2000年，Yoshikawa等［15］首先报道1例78岁伴有主动脉旁淋巴结转移的男性胃癌患者的术前化疗中联合应用CPT-11和顺铂，2个疗程后原发病灶和淋巴结有明显缩小。手术后病理学检查显示，在切除的胃和淋巴结中，仅发现少许肿瘤细胞，且未发生术后并发症。Ajani等［16］用irinotecan加顺铂进行化疗有效率可达58%，中位生存时间为9个月。Fujitani等［17］发现在此基础上加用CPT-11可获得更好的效果。capecitabine是新型的口服化疗药，作用类似于5-FU持续静脉输注，capecitabine加顺铂治疗病人有良好的耐受，有总效率为54.8%［18］。S-1是另一种氟尿嘧啶衍生物，Ⅰ/Ⅱ期临床试验表明，有效率可达74%，中位生存时间为12个月［19］。在欧洲，S-1作为单药的Ⅱ期临床试验表明有效率为26.1%［20］。最近, 在美国和德国进行的一项Ⅱ期临床试验用cisplatin 加S-1在41例病人中缓解率为51.2%［21］。Iwase等［22］口服给予S-1加持续静脉输注cisplatin也取得了相似的效果。Evans等［23］用ECC（epirubicin+ cisplatin+ capecitabine）方案对胃癌患者行化疗，也取得了不错的效果。总的来说，尽管目前有许多化疗方案可供新辅助化疗应用，但至今尚无一个十分理想的方案可以作为新辅助化疗的标<