【关键词】 胃癌 流行病学 子生物学 基因

0 引言

胃癌（Gastric Cancer）是我国最常见的消化道肿瘤，占恶性肿瘤死亡率的第一位。全国平均年死亡率为16／10万，高发区达60／10万。在国外，胃癌死亡率在不同人种、不同地区和同一地区不同时期有显著性差异，发病率较高的地区是日本，南非和东欧等，我国也是胃癌高发区之一。根据统计数据显示，世界范围内胃癌的发病率有不同程度的降低（主要是工业化国家），但它仍是因癌症而死亡的第二大原因。由此可见，胃癌已严重影响到我国及世界人民的生命健康，对胃癌的流行病学和分子生物学病因及发病机制的研究已成为目前医学工作之重点。本文回顾近年来国内外这一研究领域的主要成果，并就胃癌发病的危险因素与发病机理进行综述。

1 流行病学危险因素

1.1 饮食因素 国内外大量流行病学调查资料显示［1，2］，在整个胃癌发病的过程中饮食因素为胃癌的主要因素，特别是通过不良饮食习惯和方式摄入某些致癌物质，其中最受重视的为NOC（N亚硝基化合物，Nnitroso compounds）的前体物，如亚硝胺、亚硝酸盐、硝酸盐类等，该类物质进入体内可合成有强致癌性的NOC从而引发胃癌。国内的福建医大流行病学教研室曾对此作过深入调查发现海岛地区居民经常摄入含有多种NOC前体物质如鱼露（OR=2.5）、腌制产品（OR=1.5）等均为胃癌发病的危险因素；另一类可致胃癌的化学致癌物为多环芳烃类化合物（Polycyclin aromatic hydrocarbon），该类物质可污染食品或在食品加工过程中形成，如冰岛为胃癌高发国家，居民有食用熏鱼、熏羊肉的习惯。分析熏肉食品中有较严重的包括苯并芘在内的多环芳烃化合物的污染；饮食因素中不仅NOC和多环芳烃类是强致癌物，有证据表明胃癌高发还与高盐饮食密切相关［3，4］。此外，某些营养素（动物蛋白、维生素）缺乏、抗氧化剂减少及部分药物等均是胃癌发病的重要危险因素［5，6］。

1.2 其他因素 除饮食因素与胃癌发生的关系较密切外，其他与胃癌相关的因素有感染（包括Hp感染）、癌前疾病及遗传等。早在1994年WHO就将Hp列为Ⅰ类致癌原，但仍有不少流行病学者持怀疑态度［7，8］，最近Watanabe T等单独用Hp感染蒙古沙土鼠（MG）成功诱发胃癌，这可能是迄今为止Hp致胃癌最有力、最直接的证据之一。世界卫生组织将胃溃疡、胃息肉、残胃、慢性萎缩性胃炎、胃粘膜异型增生及肠上皮化生等癌前慢性疾病和癌前病变列为胃癌前状态，这些癌前状态与胃癌有发病学的联系。遗传因素方面国内外学者均研究发现胃癌患者的亲属患胃癌的危险度明显高于对照组［9］。

2 胃癌相关基因及分子

胃癌的发生、发展是一个多因素、多基因作用的复杂过程。原癌基因或增殖基因的激活、抑癌基因的失活、突变、凋亡基因的失调以及转移相关基因的作用均可使细胞增殖失控而导致恶性转化、转移，并且不同的胃癌病理类型其涉及的肿瘤基因及相关分子亦有所不同。

2.1 原癌基因

2.1.1 cmet基因 cmet基因位于染色体7q31，编码分子为190KD的跨膜糖蛋白，属酪氨酸激酶生长因子受体家族成员。其蛋白产物为肝细胞生长因子受体（Hepatocyte Growth Factor，HGF），与细胞的增殖能力有关。cmet基因的扩增和过度表达或表达异常与胃癌的生长和恶变紧密相关，是与胃癌关系最密切的基因之一［10］。其常在进展期胃癌中扩增，尤其是在硬癌中，30％高分化型胃癌可产生cmet基因的杂合性缺失（Loss of heterozygosity，LOH：指等位基因中仅缺失其中一条时）。另外，研究发现6.0kb的cmet mRNA在胃癌细胞及癌组织中均有表达，但在正常粘膜内无表达，而且还发现6.0kb转录和胃癌的淋巴结转移之间有很好的相关性。

2.1.2 ras基因 ras原癌基因家族包括同源的Haras、Kiras、Nras，它们分别定位于不同的染色体片断上，但均为编码分子量为21KD的十分相似的p21蛋白。人类肿瘤中ras基因的激活是由于基因突变所致［11］，Bos提出ras基因第12位密码子突变可使得其编码产物p21蛋白的GTP酶活性降低，使其水解GTP的速度大为降低，因此使p21蛋白维持于活化状态，不断激活靶分子，导致细胞大量增殖和恶性转化［12］。

2.1.3 cerbB2基因 人类cerbB2基因定位于17号染色体，编码分子量为185KD（p185）的糖蛋白。该基因的活化主要表现在基因的扩增及产物的高表达，基因扩增与mRNA、p185的高表达存在一致的关系，发生于12％左右的胃癌，主要为分化好的肠型胃癌。Orita等［13］发现cerbB2扩增在胃癌转移灶中明显高于原发癌，与胃癌的不良预后密切相关。

另外，与胃癌相关的原癌基因尚有cmyc和ksam基因等，许多文献证明其均可在胃癌发生、发展的不同阶段被激活而扩增或超表达［14］。

2.2 抑癌基因

2.2.1 p53基因 p53基因是迄今发现的与人类肿瘤相关性最高的基因，定位于17 p 13.1，编码分子量为53KD的磷酸化核蛋白。国内外研究均已证实，p53基因突变及基因缺失是胃癌常见的遗传学改变［15，16］。在已研究的胃癌中，超过60％的胃癌表现p53基因的突变和17p上p53位点的杂合性缺失（LOH）。在分化好和低分化的胃腺癌之间，p53突变有所不同［15］：在分化程度好的胃腺癌中，突变常发生在AT碱基对上；而低分化程度的胃腺癌突变常发生于GC碱基对。Xiangming等［16］的研究表明：p53基因突变在由原发性胃癌演化来的细胞系中比较少而在由转移灶演化来的细胞系中相对频繁，这提示p53基因的突变与胃癌的恶性生长有关。近来Suzuki等用双色FISH法检测10例原发性胃癌p53基因的杂合性缺失（LOH）情况，发现p53基因的丢失频率相当高，对早期胃癌p53基因突变范围的研究显示出多个点突变［17］。

2.2.2 DCC基因 DCC（Deleted in colorectal carcinoma）基因是通过对结直肠肿瘤的研究于1990年鉴定的抑癌基因。该基因定位于19q 21.3，全长1400kb，编码1447个氨基酸的跨膜蛋白，其参与细胞细胞、细胞基质之间的相互作用，调节细胞的生长和分化。DCC基因在胃癌中的缺失率很高。Fang等［18］应用PCR技术检测51例胃癌标本，发现38.5％的胃癌出现DCC基因的杂合性缺失（LOH），且LOH在三、四期胃癌中的检出率明显高于一、二期，提示DCC基因的LOH参与了胃癌的恶化。

2.2.3 APC、MCC基因 APC（adenomatous polyposis coli）、MCC（mutated in colorectal carcinoma）基因是1991年确定的与结直肠肿瘤早期发生密切相关的抑癌基因，均定位于5q21，相隔150kb。APC基因编码产生分子量为311.8KD的APC蛋白，与钙调素连接，参与细胞间的粘附和细胞内外信息传递，抑制细胞的生长；MCC基因编码产生98KD的蛋白质，通过与G蛋白结合参与和调节细胞内正常的信息传递。APC、MCC可通过缺失、突变等而失活。Achille等［19］发现APC、MCC基因的突变及杂合性缺失（LOH）常出现于胃癌发生的早期阶段（肠化生、异型增生）。另有文献提示APC基因的突变和LOH仅与高分化的肠型胃癌有关；而MCC基因的LOH则仅出现于分化不良的弥漫型胃癌。

2.3 凋亡相关基因

bcl2基因是在人滤泡型淋巴瘤细胞中染色体易位（14；18）（q32；21）的断点上发现的，其编码分子量为26KD的膜蛋白。bcl2基因激活，表达增高可抑制细胞凋亡。Koshida等［20］研究发现：胃癌组织中癌细胞的增生及凋亡存在失衡现象，且凋亡指数与bcl2蛋白的表达成反比。另外，有学者同时检测了肠型胃癌、胃腺癌、肠化生及非化生胃粘膜内的bcl2蛋白量，发现在肠化生中bcl2蛋白表达量最高（77.1%），胃腺瘤（37.5%）和肠型胃癌（10.8%）中并不高，因此认为bcl-2蛋白的过表达主要是在胃癌的启动和（或）促进阶段起作用，而在已具恶性表型的细胞中不起关键作用［21］。

2.4 转移相关基因

2.4.1 CD44 CD44是一种细胞之间相互作用的重要的细胞粘附蛋白因子，近年发现，CD44的剪接重组子在人类一些肿瘤中高表达，包括胃癌组织和它的转移瘤中都含有CD44剪接重组子的过度表达。另外，CD44蛋白的过度表达在分化程度好的和低分化的胃癌之间并不一致，提示这两种类型的胃癌的发生有不同的基因通路。

2.4.2 nm23基因 nm23基因是一个肿瘤转移抑制基因，定位于17q12q21，它编码核苷酸二磷酸激酶A和Cmyc转录因子，其可与G蛋白结合，有调节信号传递作用和影响微管聚合的生成，从而影响癌的转移。在大多数原发性胃癌中nm23基因过度表达，而在胃癌的转移灶中，nm23基因表达降低。

3 胃癌的发病机理

3.1 病理组织学

胃癌可分成两大临床病理类型：肠型（intestinal type，或良好分化型，即腺管型）及弥漫型（diffuse type，或差分化型，即无腺管形成的腺癌及印戒细胞癌和硬癌等）。肠型胃癌好发于胃窦部，与幽门螺杆菌引起的慢性胃窦炎及肠化生有关，常遵循Correa提出的癌变顺序：慢性浅表性胃炎（chronic superficial gastritis）－慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis）－小肠型肠上皮化生（intestinal metaplasia of small intestinal type ）－大肠型肠上皮化生（intestinal metaplasia of large intestinal type）－异型性增生（dysplasia）－癌变，较多转移至肝脏，形成分散的结节；而弥漫型胃癌常起自非萎缩性胃体部，显示<