中国工程院院士 汤钊猷

我国是发展中国家,但疾病谱却很接近发达国家,特别是城市, 癌症与心脑血管疾病已成为死亡的首要原因。因此,癌症的防治与研究在我国迈入21世纪之际， 有十分重要的意义。

一、21世纪的总部癌症

未来全球癌症趋势 1985年全球有760万新病人，500万人死于癌症，其中发达国家与发展中国家各占50%；预期2000年将有1030万新病人，其中有710万人死于癌症；至2010年的病例数──欧洲将增加27%，北美增加44%，拉美增加101％， 非洲增加116%；发展中国家癌症增加比发达国家多，主要是污染工业向发展中国家转移的结果；1985～2000年癌症病例的增加还也人口的增加有关；未来的癌症谱也有一定变化，上升的癌症包括肺、大肠、乳和前列腺癌。在胃性中，肺癌将占18%， 胃癌12%，大肠癌9%；在女性中，乳癌占19%，宫颈癌占12%，大肠癌占9%。

预测21世纪癌症的危险因素①与吸烟相关的癌约占30%，包括口、咽、喉、肺、食道、胃、胰、肝、膀胱、尿道与宫颈癌等，尤其在发展中国家，无论是吸烟还是嚼烟均可引起癌症。现已发现烟中所含的特异亚硝胺可能与口和气道癌症有关。②与饮食相关的癌约占35%。如高脂肪饮食与结肠癌、乳腺癌(?)、前列腺癌(?)有关；食物中纤维素少与结肠癌有关；盐是胃癌的促癌剂。③与感染相关的癌亦占1 0%以上。主要为病毒，如EB病毒与淋巴瘤、鼻咽癌等有关；乙型和丙型肝炎病毒与肝癌有关；乳头状病毒则与宫颈癌、肛门生殖道癌和扁桃体癌有关。④其他：与生育有关者占6%；与职业有关者占4%，酒3%，日光3%，污染2%，医源性1%，性相关1%，与工业相关者不足1%，与食品添加剂相关者不到1%，其他相关的还有肥胖、运动、应激等。另外我国还观察到肝癌的发病与饮水污染有关，如蓝绿藻为水中促肝癌物。

发展中国家癌症的预防应采取价廉、实用，有效的办法。具体途径有：戒烟；饮食中提供多食黄绿蔬菜， 高β胡萝卜素可降低癌的发病率， 提供“ Carotene instead of nicotine““Prevention of cancer by one carrot a day”；此外，研制防癌疫苗也是一个方向，如乙型肝炎疫苗可用以预防肝炎从而降低肝癌的发病率。

现代肿瘤学的特征是生物学与临床的结合 预期传统的外科手术、放射治疗和化学治疗仍为常规疗法，但如离开肿瘤生物学，其发展将受到极大的限制。抗癌药的研究由于分子生物学的进步而进入迅速发展的新阶段。一方面是旧药新用，如一种称为CSE的药，可减少化疗引起的白细胞下降，使化疗能用较大剂量；另一方面是近年的一些新发现，为抗癌药研究提供了新思路。如很多癌对化疗有耐药问题，现已发现它与耐药基因有关，研究耐药基因的调变剂就是一条新路。生物治疗已成为继手术、放疗、化疗后癌症的第4大疗法。

癌扩散的防治是当前肿瘤学的重要课题 癌侵袭与转移的生物学是当前的一个研究热点。癌细胞要“过五关斩六将”才能转移到别处，它首先要失去粘附性才能侵犯邻近组织，然后要能够通过细胞外基质，进入血流后又要能耐受机体免疫细胞的杀伤才能到达器官。现在对这一复杂过程的分子机理已有不少认识。对癌扩散的防治也有几套办法，如：①旧药加大剂量，多药治疗。②新药探索，如旧药的同类药、生化调节剂、生物治疗剂（如干扰素、白介素）、多药耐药基因修饰剂。③新的方向，如用“反义”的办法，控制某些癌基因的过度表达，抑制“抑癌基因”的失活。④新途径，如基因治疗（补充丢失基因、调节过度表达的基因、带基因抗体等等）、肿瘤免疫（如新型瘤苗）、分化诱导治疗（如维甲酸有使癌细胞变为较正常细胞的作用）。

基础研究 ①研究“癌变”是一个主题。即各种致癌与促癌物通过什么环节使正常细胞变为癌细胞的。近年从细胞水平到分子水平都积累了不少资料。②“癌的生物学“是另一个突出主题。研究包括癌细胞膜与正常的有何不同，如“糖 ”的结构就有很大不同；正常细胞是如何由好变坏，癌细胞有无可能“改邪归正”；癌为什么能不受控制地分裂；癌细胞是通过什么办法侵犯正常细胞的（侵袭、转移）。在这些研究中，癌基因和生长因子的研究占相当地位。在与治疗相关的基础研究中提出一个新的概念，即是否可能使癌细胞和正常细胞一样恢复“老死”，即诱导细胞凋亡（细胞的程序性死亡）。所谓凋亡乃细胞主动的自身破坏。细胞凋亡的研究被认为是细胞生物学和肿瘤生物学的重要里程碑。实际上肿瘤的发生与“增殖－凋亡“失调有关。已发现一些癌基因和生长因子、放疗和化疗等可诱导凋亡；而另一些则可抑制凋亡。

有人认为，现代肿瘤学已进入一个新的阶段，其主要研究是“正常与癌细胞生物学的分子基础“，它包括恶性转化的多阶段，恶性生长的信息传递，治疗的分子目标，癌基因与抑癌基因的作用等。

癌的社会－经济因素 资料表明，社会、经济地位差的阶层癌症发病率高，并以胃、肺、宫颈、肝、食道癌为多见。发达国家中，低薪阶层也有同样现象。近年来贫富悬殊加大80年代贫富比为29倍，90年代达93倍。然而，发达国家人口虽少，但癌症并不少于发展中国家。

二、肝癌临床研究的启迪

原发性肝癌（简称肝癌），是由肝细胞或肝内的胆管细胞演变而来，它与乙型和丙型肝炎感染、食物中有黄曲霉毒素，以及饮水污染等有关。肝癌历来被称为不治之症。肝癌自建立其科学基金以来已有百余年历史，但研究和治疗技术进展缓解。 50年代由于肝内解剖生理研究的进步，使大肝癌可以较安全地切除，约使5%～ 10%的病人受益；60年代由于免疫学的进步导致肝移植问世；70年代血中甲胎蛋白检测用于普查，开辟了肝癌临床研究的一个新领域──小肝癌的研究，它使第二个5%～ 10%的病人受益；80年代医学影像学（如超声显像、CT等）的突飞猛进，使1cm小肝癌已能被检出；很多局部治疗方法问世，如经导管动脉化疗栓塞术、肿瘤内无水酒精注射等；局部治疗与综合治疗的进步，导致“不能切除肝癌的缩小后切除”这一命题的出现，它可能在90年代使第三个5%～10%的肝癌病人受益。概言之， 肝癌的诊断已由“较难”变为“较易”，预后也由“不治”变为“部分可治”。

获得肝癌长期生存者的途径

过去肝癌病人生存5年以上者极少，有人统计1905～1970年的65年间球仅有45位肝癌病人生存5年，平均每年还不到1个病人。上海医科大学肿瘤研究所至1994年底，已有212人生存5年以上。其中57人生存10年以上。此212位生存5年以上的病人中，小肝癌切除74人(34.9%)，不能切除肝癌的缩小后切除17人(8.0%)， 切除以外的外科治疗12人(5.7%)。为此，早期切除占最主要的地位。

小肝癌研究的启迪 过去大肝癌切除，5年生存率仅20%左右，而我所549例小肝癌切除则达62.9%。问题是这个结果是如何取得的。我们从事小肝癌研究20多年，经历一系列变革。首先是变得病人为找病人，即到有肝病背景的高危险人群中去普查，因为枣子大小的小肝癌，病人多数没有症状，因此坐在医院等是等不到小肝癌病人的；然后是更新诊断概念，以前靠四大症状和同位素扫描，发现的肝癌至少已有苹果大小，现靠对甲胎蛋白与影像学的分析，花生米大小的肝癌已不难查出；三是打破过去的常规，对肝肝硬化的病人如采用教科书上的肝叶切除，则肿瘤固然被切除，而病人则常因难以耐受巨量肝切除而死亡。我们破常规采用过去认为不正规的局部切除，如果不仅手术死亡率低，且提高了切除率和生存率；四是过去认为癌手术后一旦复发即没有希望，我们根据小肝癌的经验，在症状还未出现前即诊断出亚临床期复发，并积极进行再切除，使5年生存率在原有基础上又提高了10%～20%。

小可变大，大能否变小？小肝癌有了办法，但占肝癌大多数的大肝癌仍然是一个极大的问题，尤其是不能切除者，意味着没有根治希望。从辩证法的角度，小可变大，大也应能变小。我们在70年代偶然观察到一个病人治疗后肿瘤缩小，切除后居然生存得很好，从而提出“不能切除肝癌的缩小后切除”（或称二期切除）的命题。这个命题的关键是如何使肿瘤有效的缩小。我们又进行了两项变革：改单一治疗为综合治疗和研究导向治疗。我们意想不到地发现，综合治疗如搭配得当， 1+1可大于2。另外，经过10年的研究，证明导向治疗如同军事导弹一样， 是一种能大量杀伤肿瘤的有力武器，但其单一应用，难以达到100%消灭癌细胞的目的。 为此，当肿瘤缩小时，要用手术的方法加以切除。我们又没有想到，原先没有根治希望的不能切除大肝癌，经缩小后切除，其5年生存率竟能与小肝癌切除者相媲美， 我们用这个办法又救治了上百位病人。这样，整个肝癌的治疗又前进了一步。

新的难题又在前头 尽管小肝癌和大肝癌缩小后切除均使肝癌的疗效提高了一步，但所有的肝癌切除均遇到复发和转移的问题。我们又用分子生物学的办法研究了肝癌复发的来源，结果发现，复发既可来自切除时漏网的癌细胞，也可能是另外长出一个新的来。后者要采用病因预防的办法，前者则要研究癌的侵袭性。这将是比前两个任务更为艰巨的事物。于是我们又得从头做起。由于不能在病人身上做试验，我们好不容易用动物建立了一个转移模型，在分子水平研究了与癌细胞侵袭性有关的癌基因和生长因子，研究了在转移模型阻断转移的各种办法......也许这就是肝癌临床研究的第三个战役吧。人们认识自然和改造自然就像这样永无止镜。