2007年2月28日,JAMA杂志发表了Bjelakovic等的系统评价,指出补充抗氧化剂可增加死亡率,此文挑战了目前的主流观念,引起了学术界的高度关注,新闻媒体也纷纷报道。人们该如何看待这篇系统评价?
补充维生素究竟是利还是弊?笔者结合我国人群的实际情况和国际国内专家对此文的评论, 对此文做出解读,并阐述有关合理补充维生素的相关问题。

背景

目前已有足够强度的证据表明,维生素和矿物质在部分癌症(食管癌、贲门癌和结肠癌等)、冠心病、老年性白内障、2型糖尿病、缺铁性贫血、新生儿出生缺陷、肥胖症和骨质疏松症等的防治方面扮演着重要角色,在维护老年人适宜的免疫力和认知能力方面也有重要作用。Fairfield等曾于2002年在JAMA上发表过一篇题为“维生素用于成人慢性疾病的预防”(Vitamins for chronic disease prevention in adults: scientific review)的综述,对1966-2002年间Medline收录的有关补充维生素和慢性疾病预防的研究文献进行了系统总结。结果表明,维生素的摄入不足与慢性疾病(包括冠心病、部分癌症、骨质疏松等)的发生有关。Fairfield等推荐成人每日服用一片多种维生素补充剂预防多种慢性疾病,认为合理剂量补充维生素是安全、有效且不昂贵的。

1992年和2002年的中国人群膳食和营养状况调查的结果显示,我国居民维生素和矿物质缺乏或边缘性缺乏的问题一直较为严重。因此,合理补充维生素和矿物质是维护健康和预防慢性疾病的重要方法,而如何合理补充则成为了公共营养与健康领域中亟待解决的重要问题之一。

Bjelakovic报告简介

这篇题为“抗氧化补充剂在一级和二级预防随机研究中的死亡率”(Mortality in Randomized Trials of Antioxidant Supplements for Primary and Secondary Prevention-Systematic Review and Meta-analysis)的报告旨在评价β-胡萝卜素、维生素A、维生素E、维生素C和微量元素硒等五种抗氧化剂在一级和二级预防的随机研究中对死亡率的影响。

作者收集了截至2005年10月的来自Cochrane中心、Medline、EMBASE和科学引文索引(SCI)的相关文献。最初收集16111篇文献,排除重复、不相关、癌症患者、急性和感染性疾病、婴幼儿和青少年、孕妇和乳母等文献,剩余815项研究(1201篇文献)。再排除任一组零死亡率、无研究对象入选标准、非随机研究、数据不完整和正在进行的研究等747项(816篇文献)。最终纳入68项研究(385篇文献)进行荟萃分析,共包括232,606名研究对象。作者依据方法学质量标准对纳入的研究进行偏倚的风险性分级。在排除了“高偏倚风险”研究后,其结论为,补充β-胡萝卜素(RR=1.07,95%CI 1.02-1.11)、维生素A(RR=1.16,95%CI 1.10-1.24)和维生素E(RR=1.04,95%CI 1.01-1.07)均可能增加死亡率。

Bjelakovic报告结论的可靠性值得怀疑

在接受维生素补充时,对象人群、接受补充的种类、剂量、方式,以及机体在补充后的反应,均有很大差异,所产生的转归也存在显著不同。忽略这些因素造成的影响,将在很大程度上影响其荟萃分析结论的可靠性。

Bjelakovic等纳入的68项研究中,包括对健康群体进行的一级预防研究21项,以及对特殊疾病群体进行的二级预防研究共47项(占总研究量的69.1%)。在进行数据处理时,作者并未将一级预防和二级预防的研究数据分别进行统计分析。将健康人与患者合并处理显然不合适。

这些研究在研究对象例数、一般资料、所采用的抗氧化补充剂的种类、剂量、用药的组合方式和持续时间等方面差异很大。例如,研究对象例数从24例至39876例不等,研究对象的年龄范围从18岁到103岁,研究中抗氧化营养素剂量差异从几十倍到几百倍不等。各研究的观察期和随访期从几十天到十几年不等。作者将这些都合并处理,影响了其结论的可靠性,对现实也缺乏指导意义。

另外,该报告纳入的研究中,有很多营养素的剂量远远高于成人推荐营养素摄入量(RNI)或适宜摄入量(AI),甚至高于可耐受最高摄入水平(UL)和最低毒副反应水平(LOAEL)。例如,该报告中,维生素A、维生素E、维生素C和硒的最大用量分别高达我国RNI或AI值的75倍、238倍、20倍和4倍,平均用量也分别高达RNI或AI值的7.6倍、27倍、4.9倍和2.0倍。更有甚者,维生素A的最高用量达到UL和NOAEL值的20倍,高达LOAEL值的近10倍,平均用量亦高达UL和NOAEL的2倍。维生素E的最高用量达到UL和NOAEL值的4.2倍。维生素C的最高用量达到UL和NOAEL值的2倍。硒的最高用量达到UL和NOAEL值的2.3倍和4.6倍。这些都远远超过了基于膳食营养素参考摄入量(DRI)设计的、用于一般保健的维生素和矿物质补充的剂量水平。

维生素和矿物质之间在消化、吸收、代谢和利用方面可能存在相互作用,该报告也未考虑到这个因素对结论可能造成的影响。例如,有11项研究在给予抗氧化剂的同时,还给予了不具有抗氧化特性的维生素和矿物质。这些同时存在的微量营养素应被视为与所观察的5种抗氧化剂有相互影响的“相关变量”,但作者并未对这些变量的可能影响做相应的统计学处理,故其结论的可靠性受到影响。

最后,该报告未分析患者死亡的原因,无法解释死亡与补充维生素的确切关系,也无法判断患者死亡是因为疾病还是补充维生素造成。因此,该报告得出的结论值得怀疑。

Bjelakovic报告的结论有其适用范围

Bjelakovic报告中占总量的69.1%的研究为特殊疾病群体的研究,其中包括癌症、心血管疾病、肾脏病和风湿病等患者,其结论不适用于为保健目的而服用维生素的健康群体。该报告纳入的大多数研究采用了超大剂量抗氧化维生素治疗,对以DRI剂量补充维生素的患者群体也同样不适用。Bjelakovic报告的研究对象平均年龄为62岁(最大103岁),整体年龄偏大,将其研究结论直接应用于中青年群体显然也是不合适的。

此外,该报告中的62项研究(占总量的91.2%)来自高收入的发达国家,仅有6项研究(占总量的8.8%)来自低收入或中等收入的发展中国家。绝大多数发达国家中没有明显的特殊抗氧化性营养素缺乏的问题。根据卫生部2002年中国居民营养与健康现况调查报告的结果,我国城乡居民部分维生素和矿物质缺乏的问题非常突出。因此,该报告的结论并不适用于我国的情况。在我国,按推荐量标准指导居民补充维生素和矿物质是有保健的现实意义。

科学看待维生素补充

膳食不平衡的问题广泛存在且较为严重,导致维生素缺乏。而食品在储存、加工和烹制过程常常导致不同程度的维生素损失,使机体更易出现维生素缺乏。最新的中国居民营养与健康现况调查报告已经证实了这一点。为此,倡导公众合理服用维生素制剂以补充膳食不足是具有很强针对性和重要现实意义的。

不论维生素缺乏所致的健康损害,还是合理补充维生素所获得健康益处,都是相对漫长的过程。值得注意的是,由于人们认识上的不足,以往通常只在某些特定情况下(如发生疾病或进食减少等),甚至在已确诊某种维生素缺乏病时才意识到补充维生素的问题。然而,随着社会经济的发展和营养水平的提高,典型的维生素缺乏症(如“夜盲症”、“坏血病”等)已不多见,但症状不明显的维生素缺乏状况仍广泛存在,并可能在持续一定时间后帮助一些慢性疾病的发生和发展,特别是严重威胁公众健康的冠心病、糖尿病、部分癌症和骨质疏松症等。因此,维生素的补充应本着“预防为主”的基本原则,而不是等到疾病发生了才开始。

对维生素也应有一个科学准确的定位。维生素是人体不可缺少的营养素,但对于已形成的疾病(如心肌梗死、癌症等),维生素仅起到改善患者的营养状况、提高其生活质量和辅助治疗的作用,维生素不大可能单独作为治疗手段。

在平衡膳食的基础上,合理选择和服用维生素矿物质补充剂,是维护健康、预防疾病的重要手段。基于推荐量水平(1个RDA剂量)的补充,可以使来自补充剂和膳食摄入的维生素总量处于合理和安全的范围之内。以维生素A为例,根据全国营养调查的数据,我国居民每日膳食维生素A摄入量仅占推荐量标准的63%。在服用维生素补充剂后,总摄入量达到推荐量标准的197%,已满足机体需要,同时距维生素A的UL值(390%)仍有相当的距离,不存在“过量”的问题。

结 论

系统评价和荟萃分析作为最高级别的研究证据,其质量至关重要。在充分肯定其的科学性和正确性的基础上,也应承认荟萃分析存在着一定的局限性。笔者评价该报告的方法和结论,希望有助于临床医师和营养人员对该报告结果的可靠性及其适用范围有一个客观清醒的认识。建立良好的生活方式,在平衡膳食的基础上,根据自身需要,按照推荐剂量服用维生素、矿物质制剂,以补充膳食的不足,将有助于健康的维护和慢性疾病的预防。