增生性瘢痕及瘢痕疙瘩是较常见的病理性瘢痕。其形成是由于创伤愈合过程中成纤维细胞合成胶原能力增强，导致细胞外基质（ECM）增多和过度沉积，胶原为其主要成分。已发现多种细胞因子在创伤愈合和瘢痕形成中具有重要作用,本文就TNFα与病理性瘢痕的研究进展作一简要综述。

一、 TNFα及其受体与细胞信号传导

TNF分为 TNFα和TNFβ两种类型。TNFα又称恶病质素(Cachectin)，是由单核巨噬细胞产生，TNFβ又称淋巴毒素(lymphotoxin)，由活化的淋巴细胞产生。人的活性形式TNFα是由3个17KD分子组成的三聚体（45KD），等电点为5.7。TNFα和TNFβ氨基酸序列具有36%同源 性,其基因均编码于人的第6号染色体短臂上，TNFα与TNFβ竞争同一受体^［1］。TNFα的各种生物学作用通过两个不同的细胞表面受体传递信号,分别为TNFR1和 tN FR2，它们由胞外结构域、跨膜域及胞内结构域3部分组成，均属于TNF受体超家族成员,已发现的有：TNF-RP、CD30、CD40、NGFR、TNFR1、TNFR2、FAS等12个^［2］。TNFα的两个受体可激活不同的信号传导途径。已知的TNFα生物活性主要由TNFR1介导。TNFα的信号传导正逐步被阐明，主要通过以下几个方面的途径^［3～5］：① tNFα与TNFR1结合 ，引起TNFR1三聚化，通过激活细胞膜上的中性鞘磷脂酶(nSMase)水解鞘磷脂(SM)生成鞘磷 脂神经酰胺(CM)，以CM作为第二信使激活神经酰胺激活的蛋白激酶(CAPK)传导细胞因子信号，然后以某种未明的机制，从Raf途径，部分通过激活有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)，部分通过转录因子NF-kB发挥作用。②TNFα与其受体的结合，通过激活膜上磷脂 酰胆碱特异性磷脂酶（PC-PLC）水解 PC生成 DAG，以 dAG为第二信使，进而激活 PKC 或激活酸性型鞘磷脂酶（aSMase）水解SM生成CM，后者再激活NF-kB，使其迅速释放抑制亚单位IkB，接着NF-kB异二聚体传位到细胞核内，在核内直接结合于特异的DNA序列上，通过调控基因的表达而发挥作用。③其它途径，通过激活P21的激酶（PAK）及c-JunN端激酶（JNK）而发挥作用。已知TNF副作用包括：大量TNF的产生并进入血流，可引起全身性反应。例如，TNF可作为内源性致热源引起发热；作用于单核细胞和血管内皮细胞，刺激IL-1和 iL-6的分泌；激活前凝血质的平衡和血管内皮的抗凝物活性；抑制骨髓干细胞分裂；引起恶液质，非常高浓度的TNF还可引起心脏血管的变化和代谢紊乱等。

二、TNFα对成纤维细胞增殖的影响及在病理性瘢痕中的表达

近年的研究表明，TNFα对不同组织的成纤维细胞作用具有组织特异性及浓度依赖性。TNFα低浓度可促进成纤维细胞增殖，高浓度则阻碍血清或其他细胞因子诱导成纤维细胞增殖。 jack^［6］报道TNFα对静止期及正常肺成纤维细胞具有促增殖作用；Rapala等^［7］报道TNFα对小鼠及人肉芽组织成纤维细胞无明显促进增殖作用；Benedict等^［8］以TNFα(浓度分别为20、200、2000 U/ml)作用于瘢痕疙瘩成纤维细胞，72 h后观察， 发现可抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖（抑制率：20 u/ml，13 %；2000 U/ml，34%） ；对真皮组织成纤维细胞，TNFα则具有促进增殖作用，依赖于PDGF-AA分泌，同时降低了 pDGFβ受体表达。有人以低浓度TNFα0－10ng/ml作用于皮肤及增生性瘢痕成纤维细胞，发现有促进增殖作用。目前TNFα体外调节机制仍不十分清楚，分析上述现象，原因可能为，不同培养条件下，成纤维细胞对TNFα的反应存在差异，细胞外基质可能影响TNFα对成纤维细胞的作用^［9］；成纤维细胞具有异质性，不同种类部位取材的成纤维细胞，其表面受体、合成胶原潜力及对细胞因子反应存在差异^［10］；TNFα表现出对细胞的不同作用，可能与TNFα与受体结合后产生的不同作用有关，与TNFα的结合位点及细胞与TNFα的亲和力无关^［11］。 Castagnoli等^［12］运用免疫组化方法证实，同正常皮肤相比，增生性瘢痕组织中，TNFα阳性浸润细胞数比例明显降低（增生性瘢痕组织8%，正常皮肤 35.4%），是由于参与产生TNF的巨噬细胞或激活T细胞的功能降低或存在TNF抑制因子，如TNF结合蛋白^［13］。Peruccio等^［14］运用反转录PCR方法分析了增生性瘢痕组织中TNFαmRNA，认为由于生物合成的改变，使得TNFαmRN a水平处于较低状态。McCauly等^［15］实验表明，黑人瘢痕疙瘩患者血清中TNFα水平升高，认为是全身综合因素影响的结果。目前此方面报道仍不多见，却从不同侧面说明 tNFα与病理性瘢痕形成有关。

三、TNFα对成纤维细胞胶原合成的影响

Fugger等^［16］制作小鼠创伤模型，伤口皮下置入明胶海绵，海绵内每日注射 tNFα，发现胶原合成下降，同时动物模型伤口渗液TNFα浓度明显高于非创伤小鼠血清的水平，但小于0.1 ng 。Raplala^［17］亦制作小鼠创伤模型，伤口皮下置入明胶海绵，采用不同浓度TNFα注射入置入物（TNFα浓度 1，10，100ng/ml），连续4天，4天或7天后观察，发现TNFα抑制组织修复，胶原合成减少，14天或 21天后观察未发现有上述作用，提示TNFα对胶原合成的影响有浓度和时间依赖性。TNFα作用于体外培养小鼠肉芽组织成纤维细胞，3H-羟脯氨酸掺入量降低75%，最大限度降低Ⅰ /Ⅲ前胶原mRNA水平67%～77%； tNFα100 ng/ml，抑制体外培养人的肉芽组织成纤维细胞3H－羟脯氨酸产物约56%，但仅抑制а1（Ⅰ）前胶原mRNA水平，对а1（Ⅲ）前胶原mRNA水平无影响。Alain等^［18］报道，TNFα处理正常皮肤成纤维细胞24 h后Ⅰ/Ⅲ前胶原mRNA水平降低，а1（Ⅲ）前胶原mRNA水平受抑大于а1（Ⅰ）前胶原mRNA水平。Jose等^［19］用TNFα（0～1.2 n M）作用成纤维细胞发现存在剂量、时间-效应关系，1.2 nMTNFα作用于成纤维细胞24 h， 其胶原含量降低50 %，(6-3H)胸苷DNA掺入量实验未发现TNFα影响细胞增殖，选用