血管内皮细胞(VEC)的生物学功能已成为学者们关注的课题之一。它既属于血管内成分，又是各器官的实质。正常情况下，VEC形成一道“栅栏”，阻止管内成分外渗，并为管腔提供一无血栓形成的表面，维持抗凝环境。此外，VEC还是许多重要生理、病理过程发生的场所，如止血、血栓形成、损伤愈合、肿瘤转移等。尽管有关VEC的资料多从大血管内皮细胞(LVEC)的研究中获得，但大多数生理及病理过程均发生在微血管内皮细胞(MVEC)的水平。业已证实，不同类型VEC其表型及功能也不同。

1细胞因子和白细胞趋化因子

众所周知，MVEC通过合成、分泌炎症前介质参与皮肤炎症过程，包括3种细胞因子IL-1、IL-6、IL-8；3种集落刺激因子(CSF)G-CSF、M-CSF、MG-CSF；两种趋化因子gro-α及MCP^[1,2]。MVEC还能释放内皮源松弛因子(EDRF)和内皮源收缩因子(EDCF)以调节血管紧张性^[2]。

IL-1具有广泛生物学效应，它参与免疫调节，介导炎症反应^[1],包括刺激B细胞增殖、分化，促进T细胞增殖；刺激各种免疫细胞和炎症细胞，促进炎症蛋白和炎症介质释放；促凝血作用，包括组织因子样刺激作用和下调抗血栓蛋白C/蛋白S；可引起内皮细胞合成IL-6、IL-8，而二者又可激活白细胞；诱导内皮细胞表达粘附分子，促进白细胞粘附、激活、迁移；具有内源性致热源活性，还可诱导肝脏合成急性期蛋白。

IL-6某些作用类似IL-1，如致热作用，急性期反应。还可影响B细胞增殖、分化，是诱导B细胞分泌Ig的必需因子之一,可促进T细胞增殖，并且在某些肿瘤发生中起关键作用^[3]。

近年来发现与皮肤炎症有关的重要趋化因子有两种，IL-8及单核细胞趋化蛋白(MCP)^[1,4]。gro-α也是白细胞的趋化因子之一。IL-8以及gro-α可吸引中性粒细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞以及T细胞，而MCP只对单核细胞有特异趋化作用。现已知α肿瘤坏死因子(TNF-α)、IL-1诱导的中性粒细胞活化主要是由它们刺激而产生的IL-8所引起。

在免疫应答和炎症反应时，机体可产生若干CSF，刺激骨髓干细胞增殖分化，继而激发产生新的白细胞，补充已消耗的炎症细胞。其中GM-CSF可激活成熟的细胞，如粒细胞、T细胞,也可抑制成熟白细胞的迁移，提高其趋化性和粘附作用^[1,3]。

2细胞粘附分子

细胞粘附分子(CAMs)介导细胞与细胞、细胞与基质蛋白的粘附，在免疫应答中起重要作用。MVEC及循环白细胞CAMs量和质的改变均可影响细胞介导的炎症部位特异性、非特异免疫应答。参与应答的CAMs只是其家族中一小部分，其中包括整合素、选择素、免疫球蛋白超家族的部分成员^[4]。

整合素是细胞表面糖蛋白，由α、β亚单位通过非共价键连接起来的异二聚体，主要参与细胞与基质的粘附。根据β亚单位的不同，整合素可分为3个亚家族，即β1、β2、β3亚家族。每个亚家族中β亚单位相同，但α亚单位各异。β1亚家族(VLA亚家族)主要参与细胞与基质的粘附。但有一些VLA亚家族如VLA-4可介导细胞与细胞的相互作用^[5]。β2整合素在白细胞与MVEC粘附、白细胞定位、渗出及迁移中起重要作用^[4,5]。

选择素包括一系列糖蛋白，介导白细胞与MVEC的起始粘附。其中包括P-选择素、E-选择素及L-选择素。MVEC可表达前二者。P-选择素通常存储于内皮细胞分泌颗粒(WeibelPalade小体)中，经刺激数分钟后即可动员到内皮细胞表面^[6]。E-选择素表达主要局限于活化的MVEC。IL-1、TNF、脂多糖(LPS)可刺激MVEC合成E-选择素^[4,6]。E-选择素还可介导单核细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞及记忆性T细胞亚群粘附于细胞因子活化的MVEC。

免疫球蛋白超家族的成员都有一个或多个Ig样恒定区结构。这个家族中只有一小部分属于CAM，如ICAM-1、ICAM-2、VCAM-1、LFA-3、CD2、NCAM等^[5]。其中ICAM-2、1，VCAM-1，LFA-3可在MVEC上表达。ICAM-1是LFA-1的配体，而IL-1、TNF-α可促进MVEC表达ICAM-1，增强白细胞与MVEC的粘附。与ICAM-1不同，ICAM-2在静止内皮即有高水平表达，不受细胞因子影响。VCAM-1通过与VLA-4相互作用，介导MVEC与淋巴细胞、巨噬细胞的粘附^[5,6]。

3MVEC与LVEC的异同

近来，许多的研究小组证实MVEC与LVEC的体外生长需求、细胞表面蛋白表达、前列腺素分泌等均有所不同^[7]。前者的营养条件比后者高；前者分泌PGF2，而后者分泌PGI2。但是两者均能表达VonWillebrandfactor(VWF)，能吸收乙酰化低密度脂蛋白^[8],还能表达CD31、CD9、CD13、内皮素、PAL-E和EN-4单克隆抗体识别的细胞表面抗原决定簇^[9]。

Mason等^[10]发现人皮肤微血管内皮细胞(HDMEC)及人脐静脉内皮细胞(HUVEC)对于蛋白激酶C(PKC)激活反应不同，前者Thy-1(胸腺嘧啶)表达显著增加，后者中等量增加。随着PKC激活，CAMs在两者中的表达也不同，E-选择素、VCAM-1在HUVEC表达上调，HDMEC则无上调。Mohamadzadeh等^[11]认为CD44与其配体透明质酸(HA)相互作用介导炎症部位血管的淋巴细胞外渗。且TNF-α、IL-1β、LPS可诱导HA在VEC表达，但MVEC的诱导率受到限制，LVEC则不受限。

电镜下，LVEC可见WeibelPalade小体，但是只有MVEC显示有紧密连接(tightjunction,TJ)^[8]。因血浆外漏主要发生在微血管，故MVEC比其它内皮细胞形成更多的可调节的TJ。单细胞层的MVEC可产生120～150/cm2的穿通单细胞层电阻(TER)，这大约是LVEC的10倍。而当用TNF-α、IFN-γ处理后，TER减少50％^[12]。

生长因子对于血管发生十分重要，LVEC与MVEC对其应答也不同。Bastaki等^[13]研究鼠主动脉(MAECs)、脑毛细血管(MBECs)、心脏毛细血管(MHECs)发现，成纤维细胞生长因子(bFGF)处理后的微血管MBECs及MHECs的纤维蛋白原激活则表达上调，而大血管MAECs未见有表达。而且MBECs和MHECs而非MAECs侵入了3种纤维凝胶，形成中空的、毛细管样结构。并且证实MVEC纤维蛋白溶解作用的平衡调节在bFGF诱导的血管发生中起作用。相应的，Gupata等^[14]也发现HDMEC及HUMEC对于血管内皮生长因子(VEGF)剂量反应不同，而这种作用可能由VEGF受体Kdr介导。

4MVEC激活的基因位点

MVEC可为快速的、不依赖基因特异性片段诱导的蛋白合成所激活。这种基因正常区域存有许多转录因子NF-KappaB，这可能是MVEC激活的作用位点。氧自由基在NF-KappaB激活中作为第二信使发挥作用，体外抗氧化剂四氢吡咯二硫代氨基甲酸酯(pyrrolidinedithiocarbamate)能抑制NF-KappaB的激活，从而证实NF-KappaB为MVEC激活过程中关键的基因位点^[15]。

5皮肤炎症的治疗展望

MVEC积极参与皮肤炎症过程的作用机理，通过合成炎症前细胞因子、表达CAMs参与炎症应答。Geitz等^[14]发现反应停(THD)能够改变HUVEC上TNF-α诱导的ICAM-1、VCAM-1和E-选择素的表达密度。而且Ferran等^[15]也证实四氢吡咯二硫代氨基甲酸酯可减少TNF-α介导的E-选择素、VCAM-1、ICAM-1、PAI-1、组织因子、IL-8及IKappaB-α在内皮细胞上的表达。因此，用特异的细胞因子和CAMs拮抗剂来调节炎症反应或直接阻断MVEC的激活，将为皮肤炎症的治疗提供一条新思路，而且在这一方面存有巨大的潜力。

参考文献

1，Teofoli P, Lotti T. Cytokines, fibrinolysis and vasculitis. Int Angiol, 1995,14(2):125～129

2，Lotti T. Cutaneous necrotizing vasculitis. Int J Dermatol, 1996,35(7):457～474

3，Ansel J, Perry P, Brow J, et al. Cytokine modulation of keratinocyte cytokines. J Invest Dermatol, 1990,94(suppl):101～107

4，Sneller MC, Fauci AS. Pathogenesis of vasculitis syndromes. Adv Rheumatol, 1997,81(1):221～242

5，Katz AM, Rosenthal D, Sauder DN, et al. Cell adhesion molecules structure, function,and implication in a variety of cutaneous and other pathologic condition. Int J Dermatol, 1991,30(3):153～160

6，Sais G, Vidaller A, Jucgla A, et al. Adhesion molecule expression and endothelial cell activation in cutaneous leukocytoclastic vasculitis. Arch Dermatol, 1997,133(4):443～450

7，Xu Y, Summer S, Swerlich R, et al. Development of an immortalized human microvascular endothelial cell. J Invest Dermatol, 1992,98(4):583

8，Craig LE, Spelman JP, Strandbery JD, et al. Endothelial cells from diverse tissue exhibit differences in growth and morphology, Microvasc Res, 1998,55(1):65～76

9，Ades EW, Candel FJ, Swerlick RA, et al. HMEC-1: establishment of an immortalized human microvascular endothelial cell line. J Invest Dermatol, 1992,99(6):683～690

10，Mason JC, Yarwood H, Sugars K, et al. Human umb