关键词： 中药毒理学；证治毒理学；辨证论治；治则

中医药走向世界的障碍之一是中医药的实验研究结果与结论的科学性、真实性受到质疑。除设计水平与学科自身的特殊规律外，没有类似 GLP(Good Laboratory Practice，良好实验室操作规范)的研究工作规范与管理是其主要原因。中药毒理学研究存在同样的问题，所以说 GLP 建设不仅是中药国际化、产业化的重要前提与依托，而且是对整个中医药研究工作的管理与方法学示范，它不是具体的实验方法，其规范化的原则可以推广到整个医学研究。应以 GLP 研究原则规范中药毒理学研究乃至整个中医学研究活动，并在相应的标准操作规范 (standard operation procedure, SOP)中予以体现^［1］。

1GLP 规范的普遍意义与特殊性

任何规律都具有普遍性与特殊性两个方面。各国在制定本国的 GLP 规范时都结合国情不同程度地做了修改，而中医药理论体系与现代医学存在着很大差异，建立在不同的文化背景、思维方式与思想体系之上。在供试品的制备工艺与质量标准、药量换算与给药方法、对照品与对照组的选择与设置、毒代动力学研究指标与方法、植化与药学专业人员的配备等方面，均值得研究，应在相应的硬软件建设规范中予以体现；但更重要的是要结合中医药理论特色，创建真正意义上的中药毒理学。一方面建立高标准的中药新药毒理学研究规范，提高中医药研究结果的科学性、重复性，消除与国际毒理学术界交流的障碍；另一方面，以中医药学独特的思维模式和理论体系丰富和补充世界毒理学理论与 GLP 研究方法，弘扬中药毒理学理论，为中医药走向世界提供理论支撑，使 GLP 规范的普遍性与特殊性得到高度的统一，这是中药毒理学研究具有重要意义的课题^［2］。

中药毒理学研究如何始终置于中医理论的指导之下?具有中医药特色的 GLP 规范应该着重体现在理论体系与思维方式层次上，而不仅仅是一些具体的实验方法与语言描述方式。中医学应用中药的总体原则是“辨证施治”与“整体观”，毒性药物亦不例外。这里就引出了与现代医学不同的两个概念“证”与“治则(配伍)”，进而引导出了中药毒理学的两个分枝学科：“辨证毒理学”与“治则毒理学”(或称为“配伍毒理学”)。

2“辨证毒理学”

中医临床用药是在中医理论指导下进行的，其总则为“辨证论治”，即以辨证为用药的前提。老一辈中药药理学家一直告诫我们不能离开“证”去研究中药药(毒)理，故中药的动物实验与临床研究一直强调要病证结合，牢固树立“证”的概念^［3］。证是机体一类病理状态的高度概括，在不同的证状态下药物的毒性与副作用不同甚或大相径庭。证状态下的毒理研究是中药毒理学研究特色的最主要的体现。如对于“八纲”中的寒热证，以“寒者热之”、“热者寒之”为施治大法，而有毒的热性药物(如附子)用于寒证与热证时毒性相差甚远^［4］。基于上述理由，我们提出了“辨证毒理学”的假说，其基本观点为：中药(毒性药物)的使用遵循“辨证施治”的原则，同一药物的毒性反应与代谢过程因机体所处的“证状态”不同而不同。故评价中药的毒性应该针对不同的证而言，离开证去研究既有违于中医药理论亦不符合临床实际。而假说的物质基础则是不同证状态下毒物代谢动力学的差异。

3“治则毒理学”

中药毒理学研究的另一个重要规律是配伍对药物毒性的影响，即“配伍毒理学”。中医临床用药以复方为主，而方剂是在治则指导下进行配伍的，所以又可称为“治则毒理学”。以附子为例，在配伍甘草后，其毒性表现及大小、靶器官、体内代谢方式均有所不同。这一现象普遍存在于毒性中药的配伍中，中药十八反是对这一现象的典型的总结，但对其规律缺乏深刻的研究与总结，尤其在严格规范的标准研究体系下进行(如 GLP 规范)，因而重复性差，结果与结论难免受到质疑^［5～7］。其原因在于未与毒代动力学相结合，无法揭示这一现象深层的规律。所以说没有高质量的毒代学就没有高质量的毒理学。目前，分析化学仪器与手段的发展，为这一研究提供了理想的实验条件。治则毒理学认为：毒性药物依照不同的原则配伍(在治则的指导下)，可以改变药物的毒性，有目的地减少其毒性或副作用而不影响甚至增加疗效，达到治疗疾病的目的。方剂中不同配伍对方中毒性药物毒理作用的影响规律为其研究内容。这一配伍规律广泛地存在和应用于中药的方剂之中，“十八反”与“十九畏”中“相反”、“相畏”的药物的应用是这一规律的范例。但要说明这一现象的深层机理，同样要从毒代动力学中寻求答案。

4中药“证治毒理学”的概念、研究内容与方法

我们将在中医“辨证”与“配伍治则”的指导下进行的中药毒理学研究，称为中药“证治毒理学”，将两者结合构成了“中药证治毒理学”假说的基本理论框架：中药在机体内的毒性作用与机体的状态(证)及药物配伍(治则)两个方面有着密切的关系，影响着机体对药物的利用程度、对药物的反应强度与方式，其根本机制则是影响药物的体内代谢过程。它体现了辨证观与整体观，是中药毒理研究 (GLP) 的特色与方向之一。中药“证治毒理学”研究内容包括不同证状态与配伍条件下的毒效学与毒代学两方面，可借助常用的毒理学研究方法，包括急性毒理、长期毒理、靶器官毒理与特殊毒理等，以及常用的 AUC、 Ka、Vc/F 等代谢动力学参数。

应该指出，证状态与配伍对药物毒性的影响普遍存在，并引起了医药工作者的重视，亦进行了大量的研究工作^［5］，但对毒理学方面的规律缺乏全面深入的研究并上升到理论的高度，进而提炼出创新性的假说；没有从充实国际 GLP 规范、制定中药 GLP 原则、奠定中药国际化产业化理论基础的高度去认识和评价这一工作的重要意义。因此也没有严格的、系统的实验研究去验证这一假说。作为广东省 GLP 中心的主要依托单位，我们有条件更有责任担负起这一任务。我们设计以中药附子为工具药，对单味附子及附子配伍甘草对实热证与虚寒证大鼠模型的不同毒理学作用、配伍后的血清活性物质定性或定量比较及不同实验条件下乌头碱毒代学特征进行了初步的比较研究^［4］。

5与“中药证治药动学”等中药复方药动学研究方法的比较

在上述背景下，国内有青年学者提出了“中药证治药动学”假说，认为不同的证状态(证)与不同的药物配伍对中药的药效与代谢有显著的影响。有实验观察了川芎嗪( TMPP )在脾虚大鼠的药动学特征，结果发现 TMPP 在体内的空间处置状态由双室变为单室模型；药物浓度值增加；血药浓度-时间曲线下面积 (AUC) 增加等，说明脾虚致瘀导致了血液流变学的高粘血症状态，从而造成了 TMPP 运转速率和吸收发生变化，引起房室模型改变。它一方面揭示了中药“辨证施治”的物质基础，另一方面提出了以药(药物代谢动力学)测证的思路^［6～12］。受这一假说的启示，我们在中药毒理学研究中提出了“中药证治毒理学”假说，从毒理学的角度探讨中医证状态与配伍对药物(毒物)体内过程及对机体作用方式与强度的影响。

6“中药证治毒理学”的学术特色与应克服的局限性

“中药证治毒理学”具有以下学术特色：

(1)对中医学核心理论——“证学说”实质研究的意义中药“证治毒理学”假说明确了中药毒理学的特色就是与“证”状态结合进行研究，按照治则与药物相配伍来研究，不同的证状态既影响药物对机体的作用方式与强度，亦改变药物在机体内的代谢过程，故可以“以药(药性、毒性)测证”。假说试图从毒理学尤其是毒代动力学的角度为证实质的研究提供新的实验学方法。

(2)对国际毒理学及其研究热点——“疾病药动学”的丰富与发展生理与病理状态下药物(毒物)的毒性不同，代谢动力学参数不同，西药也存在类似的现象，如洋地黄对正常人与心衰病人的毒性相差甚远。“疾病药动学”、“疾病毒理学”等研究认为，药物(毒性药物)总是用于治疗疾病，而疾病状态下的药物代谢动力学参数才是药效(毒效)作用的真正物质基础^{［13～16］}。但由于理论体系差异，中医更注意从病理、生理、体质诸因素所共同决定的机体状态——“证”的角度进行广泛的观察与总结。不仅是不同的疾病，同病异证，抑或异病同证，常有很大的差别甚或完全相反。由此可见，“证治毒理学”是从一个全新的角度锲入这一国际毒理学热点，它将中医学辨证观与整体观有机结合，以不同的思维模式，从不同的透视角度去观察生命现象、反映生命规律，因而丰富与补充了毒理学的理论与研究方法。

(3)有助于形成中药新药安全性评价的毒理学理论基础“辨证毒动学”与“治则毒理学”假说包含了中医学理论特色，对拓展现代毒理学研究思路与方法多有裨益。ICH 每年召开的卫星会议上，列专题讨论各国执行 GLP 规范中遇到的问题与修改建议，若假说能得到严密设计(如在 GLP 规范指导下)的实验结果的支持，其独特的学术观点应该被世界毒理学界接受。这就为中药药品进入国际医药市场提供了具有说服力的毒理学理论基础，为扩展世界药品市场提供毒理学理论支撑。

(4)对中药 GLP 建设的意义将国际 GLP 规范与中医理论相结合，使中药安全性评价的特殊性在具体的 SOP 中得到体现，指导中药安全性评价研究工作。

综上所述，中药“证治毒理学”具有以下特色：(1)基础研究与实际应用紧密结合；(2)继承前辈学术经<