关键词： 中药新药研究；方法；药物评价

分类号：R282；R285.5；R285.6；R288

文献标识码：A

1现状

1.1品种截止 1996 年底，12 年共上市中药 718 个，1994 年以前申请批准上临床的以三类新药居多，申请批准生产的以四类居多；1995 年以后申请批准上临床、生产的均成倍增长。品种主要是治疗常见病的中药，最近陆续受理一些疑难杂症，包括老年性痴呆的品种。

1.2开发周期1996 年后明显缩短，随访期短的品种申请上临床到临床结束申报批产，1.5～2 年即可以拿到新药证书和生产批文。

1.3水平从上报的资料看，新药研制的水平在逐年提高，如药学方面，产品质量控制已从简单的显微鉴别、薄层显色反应提高到控制药品的有效成分含量或指标成分含量，使用仪器也逐渐改为高效液相色谱仪、气相色谱仪等。超声波技术、超滤技术、树脂吸附分离、超临界流体提取法、高速逆流提取法的应用，大大提高了中药有效成分的提取率。方剂学的研究水平不断提高，已经进入单味药转复方，再由复方药效学转向有效组分或成分的作用机理的复方研究；目前，一部分中药复方正开展药代动力学研究。

2问题

2.1缺乏现成的动物模型动物不等于人，有同也有异。应当坚持中医药的特色，为建立中医中药的特有标准而努力。

如1995年版中国药典的一个成药，研制单位将其开发为抗肿瘤的药，动物试验结果根本不能说明它的有效性，而采取自愿受试的人体试验则取得了明显的疗效，药物在人体内的抑瘤率比在动物体内的抑瘤率高出几十倍。这说明药物进入人体后，通过体内免疫功能系统调节，诱导产生了抗肿瘤生长因子，这种治疗结果与古方方解的论述是一致的。

事物是发展的，没有创新，社会就不能进步。创新的模型，应当从实验中总结升华，分析它的理论依据，如果实在无法从理论高度阐述这些实验现象，至少应当做到能够解释实验结果，并且由国家权威机构通过重复试验验证这种结果。

中药与西药的试验对象不同，西药的产生是由动物试验证明有效而来，中药则是已确定安全有效的药材组方在人身上反复验证而产生，所以它们确定疗效的基础试验有一定差异，因此，研制中药进行药效试验不能完全套用研制西药所用的动物模型。美国 FDA 1996 年植物学草案对其适应症的要求与中国对中药的要求相同。

2.2临床验方与生产工艺不统一药审中心受理的品种中常见到一些经验方，这些处方用于临床的剂型，其生产工艺往往难以用现代制药工业的理论解释清楚。此时如何建立保证临床疗效的生产工艺路线呢?这时候应该采取经验与药效试验相结合的方法来确定工艺方法，尤其是有的病种其动物模型已被大量药物的药理实验证明是可以验证疗效的方法。例如烫伤药，往往工艺中有高温油煎或炒炭，如何证明它的合理性，这就必须要有药效学对比试验资料。

2.3对新药审批办法及相关法规认识上的误区，理解错位等研究工作应规范化、科学化，做到有法可依，实验结果用数据说话，其管理工作应法制化。在新药研制中，对法规研究不够深透，轻易定方、开发新药而造成资金和时间浪费的例子不少。

2.3.1新药审批办法明确规定中药四类新药是改变剂型但不改变给药途径的中成药。新药审批办法《有关中药部分的修订和补充规定》中指出：单方制剂中的药材若为省级药品标准，必须补报相应资料，并同省级药品标准资料，按三类药材的要求整理后与制剂一并上报。

法规中已明确规定了三、四类新药的界定标准，有的研制单位却将只有省级药材标准的药材按四类中药新药开发成制剂，待研究工作历时十余年结束后上报，才知道报错了类别。这是研究人员不认真学习法规造成的结果。

2.3.2补充规定中附件三第 10 条：“传统古方、验方制剂属第三类新药管理。”凡具备以下条件者可免报申报资料 6、9 项，但在质量标准上要求有新的提高，增加理化检测指标。a.处方中不含毒性药材及无十八反十九畏配伍禁忌；b.处方(包括药味和剂量)必须与原处方相同，且全部药味为药典收载品种；c.生产工艺必须完全一致。

某制剂是一名老中医经验方，研制单位想当然地自免申报资料 6、9 项，而未注意其处方中有 2 味药不是《药品审批办法》颁布以来药典收载的品种；其二，申报的工艺与临床用药不一致。因此，影响了审评进度，使审评时间延误达 3 年多。这也是研究人员不认真学习领会法规造成的结果。

2.4设计实验方案欠周全

2.4.1实验动物补充规定中要求：……合理选择动物，详细记录种属、性别、年龄、体重、健康状态，饲养条件及动物来源等。现在又规定了试验动物的提供单位必须通过清洁级动物实验室验收。

某制剂在进行药效与急毒试验时，未注意按要求选择动物，结果实验结束后解剖动物，小鼠全部感染程度不同的肺炎，而该新药适应症与肺部无关，结果要求其重做药效、急毒试验。如果该新药适应症与肺部有关，很可能是退审的结果。

2.4.2毒性试验长期毒性试验是观察动物连续用药而产生的毒性反应和严重程度，以及停药后的发展和恢复情况，为拟定临床安全用药剂量提供参考。如大白鼠长期毒性试验结果无明显毒性，可免做狗等动物的长期毒性试验。

某胶囊临床前申报资料各项实验符合要求，Ⅱ期临床中出现不良反应，查其原因，处方中有有毒中药材，而毒理只做了小动物长期毒性试验。

另有一外用药。方中有数味毒性药材生品入药，而临床未做肝肾功能检查。该材料在参加新药审评时难度较大，解决问题花了很长时间。

遇到上述问题，研制单位在临床前研究时尤应引起注意。前者应做大动物长期毒性试验，后者应做动物长期毒性试验。

2.5如何对待处方中有毒性药材或重金属这两种类型的药物是引起中药药物不良反应(Adverse Drug Reaction，ADR)的主要原因。

有报道，1960～1993 年间共报道发生中药 ADR 3009 例。比起西药 ADR 当然是个小数，但仍应引起重视。

研制新药要注意 ADR 的两个来源：

2.5.1重金属入药，要严格限量今年退审的×药中砷、汞剂量严重超标，但临床预试的病例疗效很好，细阅原档发现预试对象均为卖淫的劳教对象，这些人对重金属毒性已有一定耐受性，查其血液，治疗前血液中的重金属已超标，因此临床使用时未出现明显的 ADR。我们之所以退审，是因为上市的药品使用对象绝大多数人体重金属含量在正常值以内。上述这类药将会毒害用药对象，其结果将会违背药品法的宗旨“药品是用来预防和治疗疾病的物质”。研究人员的法治观念和社会责任感，应十分明确，我们开发新产品要将合法性、科学性、可行性三者相结合，缺一不可。

目前新报中药复方一般不主张用含重金属的物质，即使有也限量在药典规定的剂量的 1/10 以下。若作为赋形剂使用，一般均予取消。但是不等于所有的重金属都是有害的，近几年有报道亚砷酸注射液可以治疗恶性肿瘤。

2.5.2毒性中药材应认真做毒理试验如有 30 年临床经验的大夫的经验方中有毒性药物，应做相应毒理试验以了解该药毒性的症状靶器官和靶组织，了解药物安全剂量与中毒剂量的差值，了解药物毒性作用发生的时间、是否可逆以确定急救方法及措施。从目前申报的经验方看，献方的大夫大多均是固定在一个地区行医，也就是说用药对象是周边乡区省市的居民。中国国土幅员辽阔，药品一上市意味着全国销售甚至走出国门。人类的个体差异相当大，因此，毒理试验是研究工作中非常重要的一环。

中医历来讲以毒攻毒，为了避免在临床上出现 ADR，除严格实验设计外，必须在说明书和质量标准中严格限定用药剂量，用药疗程及禁忌症。如最近审批的雷公藤制剂。

3展望

3.1中西医药学的交融人类医学的目的、对象都是相同的。无论是西方医学还是东方医学、中医，无论是理化医学还是生命科学的分子医学都无一例外。而在人类与疾病斗争的历史中因社会、历史、地理、民族、民情有异而形成各有特色的医学理论，这些各具特色的医学理论指导下的各种医学包括它们的药物学都将在开放、交流过程中得以发展提高。

如西医目前无法解决的抗药性肺结核，由于病毒的抗药性，致使多年有效的药物如氯霉素、雷米封等失效，从而使肺结核又卷土重来，给人类造成巨大的威胁。

目前分子医学将从致病病毒注入人工基因入手，改变致病病毒对氯霉素和氨苄霉素的耐药性，但是此种方法与中药治疗相比显得费时、费力，且消耗巨大的资金。因此，要发扬中医优势，积极开发该适应症的中成药。

3.2发扬中医辨证施治的特点，扬长避短，使中药新药的发展成为主流目前世界上市药品中，中西药治疗疾病的疗效比较，大致如下：

50%西药优于中药；

30%<