伊曲康唑(itraconazole)为细胞色素P450-3A4酶抑制剂，可竞争性抑制许多经由P450-3A4酶催化的药物代谢，使这些药物血药浓度提高，药物作用延长，不良反应增加。本文对伊曲康唑的药物相互作用作一概述。

1对心血管系统药物代谢的影响

伊曲康唑与奎尼丁、地高辛、钙离子拮抗剂、HMA-CoA还原酶抑制剂等联合应用时，可使这些药物的药动学性质改变，不良反应增加。

1.1增加奎尼丁(quinidine)血药浓度伊曲康唑通过抑制奎尼丁在肝脏中的代谢，同时减少其肾清除率，使奎尼丁血药浓度增加，半衰期延长。据报道^［1］，在健康志愿者中的研究表明：每日口服伊曲康唑200mg，连服4d，在第4天同时口服单剂量硫酸奎尼丁100mg，与安慰剂对照相比，伊曲康唑可使奎尼丁平均血药峰浓度增加1.6倍，从(174±59)ng^．ml^-1增至(276±112)ng^．ml^-1，AUC增加2.4倍，血浆半衰期延长1.6倍，从(7.4±0.7)h延至(11.7±2.0)h，奎尼丁的肾清除率减少50%，从(1.67±0.32)ml^．min^-1．kg^-1减至(0.85±0.3)ml^．min^-1．kg^-1。

1.2减少地高辛(digoxin)的肾清除率地高辛主要以原形从肾排泄，其机制包括肾小球滤过及通过肾小管细胞p-糖蛋白药物溢出泵(p-glycoprotein drug efflux pump)的主动分泌^［2］。伊曲康唑能抑制p-糖蛋白介导的地高辛主动分泌，使地高辛肾清除率降低，血药浓度增加。Jalava等^［3］在10名健康志愿者中，采用二周期交叉、随机、双盲试验设计，研究了伊曲康唑对地高辛血清浓度及肾脏分泌的影响。结果表明，与安慰剂对照相比，合用伊曲康唑72h内，地高辛AUC_(0-72)增加50%(P＜0.01)、肾清除率减少20%(P＜0.01)，而对地高辛C_max和T_1/2无明显影响。

1.3对HMA-CoA还原酶抑制剂的影响伊曲康唑可使某些HMA-CoA还原酶抑制剂的血药浓度明显升高，骨骼肌毒性增加。据报道^［4］，一位有家族性高胆固醇血症的女性患者，曾因心肌梗塞行冠脉搭桥术，术后使用洛伐他汀(lovastatin)80mg^．d^-1、烟酸(niacin)3g^．d^-1及噻吗洛尔(timolol)、阿司匹林(aspirin)等近10年，未见毒性反应。后因体癣加服伊曲康唑100mg,bid,2周后出现明显的骨骼肌溶解症状，表现为肢体无力、触痛、运动痛、混浊性棕色尿等，血清醛缩酶(aldolase)为正常值的10倍。

据报道^［5］，采用双交叉、随机、双盲的方法，研究伊曲康唑与洛伐他汀的相互作用。12名健康志愿者随机口服伊曲康唑200mg或安慰剂，每日一次，共4d，第4天每人加服单剂量洛伐他汀40mg，测定用药后24h内血浆洛伐他汀、洛伐他汀酸(lovastatin acid)、伊曲康唑、羟伊曲康唑(hydroxyitraconazole)及肌苷激酶浓度。结果，与安慰剂相比，伊曲康唑使洛伐他汀的平均C_max和AUC_(0→24)增加20余倍(伊曲康唑组中，洛伐他汀的C_max为(128±14)ng^．ml^-1、AUC_(0→24)为(546±55)ng^．ml^-1．h；安慰剂组中，洛伐他汀的平均血药浓度低于检测限5ng^．ml^-1，仅3例血药浓度超过检测限)，洛伐他汀酸的平均血峰浓度增加13倍、AUC_(0→24)增加20倍。洛伐他汀对伊曲康唑的代谢无明显影响。

Neuvonen等^［6］还对辛伐他汀(simvastatin)及普伐他汀(pravastatin)与伊曲康唑的相互作用进行了研究。结果，与安慰剂相比，伊曲康唑可使辛伐他汀的血药浓度明显升高，C_max及AUC_(0→∞)增加10倍以上(P＜0.001)。安慰剂组，辛伐他汀的C_max＜10ng^．ml^-1；合并伊曲康唑后，辛伐他汀C_max(154±22)ng^．ml^-1，AUC_(0→∞)为(553±52)ng^．ml^-1．h，消除半衰期延长25%(P＜0.05)。对普伐他汀的血药浓度无明显影响。

1.4与二氢吡啶类钙拮抗剂的作用Tailor等^［7］报道，一位长期服用硝苯地平(nifedipine)的女性高血压患者因趾甲癣服用伊曲康唑后出现踝部水肿，一般在使用伊曲康唑后2～3d出现，停用伊曲康唑2～3d后水肿消失。血药浓度监测发现，伊曲康唑可使硝苯地平血药稳态谷浓度增加4倍以上，从12.7ng^．ml^-1增至56.1ng^．ml^-1。认为踝部水肿系硝苯地平血药浓度升高出现的不良反应。

Jalava等^［8］报道，伊曲康唑可使健康志愿者体内非洛地平(felodipine)的血药峰浓度增加近9倍，从(1.2±0.1)ng^．ml^-1增至(9.3±1.3)ng^．ml^-1，AUC_(0→∞)增加近6倍，从(26.5±4.6)ng^．ml^-1．h增至(167.9±20.4)ng^．ml^-1．h，T_1/2从(15.0±3.5)h延至(25.7±4.6)h。9例受试者中，有7例在合用出现安慰剂时的血浆非洛地平峰浓度C_max甚至低于合用伊曲康唑后32h时的浓度。同时，合用伊曲康唑后，受试者的血压及心率也有显著的变化。

2与抗焦虑及镇静催眠药的相互作用

2.1对三唑仑(triazolam)代谢的影响三唑仑主要经细胞色素P450-3A4(CYP3A4)酶代谢，其代谢过程会受到伊曲康唑的严重影响。Varbe等^［9］在健康志愿者中进行的研究表明，伊曲康唑可使三唑仑的血药峰浓度增加3倍，从(1.5±0.2)ng^．ml^-1增至(4.2±0.9)ng^．ml^-1，使AUC_(0→∞)增加27倍，从(5.9±0.7)ng^．ml^-1．h增加至(160±68)ng^．ml^-1．h，消除半衰期延长7倍，从(3.3±0.6)h延至(22.3±4.4)h。9名志愿者中有7人使用安慰剂时的三唑仑血药峰浓度低于合用伊曲康唑后17h时的血药浓度，有1例的三唑仑AUC_(0→∞)增加近200倍，从3.8ng^．ml^-1．h增至689ng^．ml^-1．h。Neuvonen等^［10］研究了用药间隔时间对伊曲康唑-三唑仑相互作用的影响，结果显示，每日单剂量口服伊曲康唑200mg后，即使间隔24h给予三唑仑，仍会出现显著的相互作用。同时给予伊曲康唑和三唑仑，三唑仑的AUC增加3.1倍(P＜0.01)，使用伊曲康唑后间隔3，12，24h给予三唑仑，三唑仑的AUC分别增加4.8，4.6和3.8倍(P＜0.01)，血浆三唑仑峰浓度分别增加1.4～1.8倍，消除半衰期延长3倍，催眠作用随三唑仑血药浓度的增加而显著延长。甚至在停用伊曲康唑数天后给予三唑仑，仍有出现药物相互作用的危险。

2.2对咪哒唑仑(midazolam)代谢的影响体外研究表明，伊曲康唑对咪哒唑仑的α-羟基化代谢产物的形成具有明显的抑制作用^［11］。Olkkola等^［12］采用交叉试验设计，研究了伊曲康唑对口服及静脉注射咪哒唑仑的药动学和药效学性质的影响。受试者口服伊曲康唑或安慰剂6d，并在第1天和第6天分别口服咪哒唑仑7.5mg，在第4天静脉注射咪哒唑仑0.05mg^．kg^-1。结果显示，伊曲康唑可使咪哒唑仑的清除率减少69%，从(8.7±2.7)ml^．min^-1．kg^-1减至(2.7±1.6)ml^．min^-1．kg^-1；单剂量口服伊曲康唑与安慰剂相比，使咪哒唑仑的AUC_(0→∞)增加3.5倍，从(78±24)ng^．ml^-1．h增至(267±107)ng^．ml^-1．h、血峰浓度增加1.8倍，从(28±9.0)ng^．ml^-1增至(49±20)ng^．ml^-1，使咪哒唑仑的消除半衰期从(2.4±1.4)h延长至(4.9±1.7)h；第6天口服咪哒唑仑的AUC_(0→∞)增加近7倍，从(87±39)ng^．ml^-1．h增至(578±142)ng^．ml^-1．h，半衰期从(2.2±1.2)h延长至(7.9±1.8)h。精神运动性试验表明，伊曲康唑能显著延长口服咪哒唑仑的精神运动效应(P＜0.01)，对静脉注射咪哒唑仑的药理作用仅有轻微的影响，但与大剂量静脉注射咪哒唑仑有明显的药效学相互作用。

2.3显著增加丁螺环酮(buspirone)的血药浓度丁螺环酮因广泛的首过效应而口服生物利用度很低，伊曲康唑通过抑制CYP3A4介导的首过效应而显著增加丁螺环酮的血药浓度。与安慰剂相比，口服伊曲康唑200mg,qd，连服4d，可使单剂量口服丁螺环酮10mg的血峰浓度增加近13倍，从(1.0±0.99)ng^．ml^-1增至(13.4±3.9)ng^．ml^-1，AUC_(0→∞)增加9倍，从(3.3±3.9)ng^．ml^-1．h增至(63.2±29.5)ng^．ml^-1．h；药效及不良反应明显增加(P＜0.05)。并且伊曲康唑对丁螺环酮的抑制作用明显强于红霉素对丁螺环酮的影响(P＜0.01)^［13］。

2.4对佐