摘要设计了一条合成新型β₂-肾上腺素能受体激动剂福莫特罗的新路线，该路线较文献路线简捷方便，且后处理简单，由原料1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-溴乙酮出发，总收率为13.4%.适于实验室制备和工业化生产.

A Synthetic Study on β₂-Adrenoceptor Agonist Formoterol

Zhao Liqin，Zhao Dongmei，Zhang Yafang，Cheng Maosheng，Shen Jianmin

(Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)

AbstractA new route of synthesis of β₂-adrenoceptor agonist formoterol was designed.Compared with the method reported in literature,the new synthetic procedure was simpler and easier to treat and may be applied to the laboratory preparation and industrial production.

Key wordsformoterol;β₂-adrenoceptor agonist;synthesis

福莫特罗(formoterol)是由日本山之内公司开发的一种新型β₂-肾上腺素能受体激动剂，1986年3月其片剂首次在日本上市，用于治疗慢性支气管哮喘、夜间哮喘、运动性哮喘、慢性阻塞性肺病以及儿童非哮喘性呼吸道疾病^〔1〕.福莫特罗在临床上主要使用其富马酸盐水合物的一对构型为(R，R)和(S，S)的外消旋体(见图1)，它可由福莫特罗碱与富马酸成盐，再利用不同对映体之间溶解度的差异，于合适溶剂中析出^〔2〕.

对福莫特罗碱的合成，文献方法较多^〔3～7〕，但由于均存在个别步骤不易操作、产物复杂等不足.为此，设计了一条新的如图2所示的合成路线，该路线较文献路线简捷方便，且后处理简单，适于实验室制备和工业化生产.

其中，化合物(2)，(4)，(5)为未见文献(CA)报道的新化合物.

(±)-2-hydroxy-5-〔(1RS)-1-hydroxy-2-〔〔(1RS)-2-(p-methoxyphenyl)-1-methylethyl〕amino〕ethyl〕formanilide fumarate dihydrate

Fig.1The structure of formoterol

Fig.2A new route of synthesis of the formoterol base

1实验部分

熔点用毛细管法测定，温度未经校正.所用分析仪器为DXJ-300型质谱仪、Bruker AC-250型核磁共振仪、IFS-55型傅立叶红外光谱仪.

1.11-(4-苄氧基-3-硝基)苯基环氧乙烷(2)的制备

在250 mL三颈瓶中加入14 g(40 mmol)1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-溴乙酮(1)，150 mL 95%乙醇，搅拌制得悬浊液.称取4.32 g(80 mmol)KBH₄配制成30 mL水溶液，滴入上述乙醇悬浊液中.保持25℃以下反应6.5 h，在此过程中原料渐溶后产物析出.抽滤，滤饼依次用95%乙醇、水各洗2次，干燥得11 g淡黄色粉末固体，收率：78.6%,mp 88～89℃.IR(KBr)ν cm^-1:1536,1337(NO₂),1256(C—O—C);MS m/z:271(M⁺，1.33%),165(271-C₆H₅CH₂O+H,15.05%),91(C₆H₅CH⁺₂,100%);¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.76,3.16(m,2H,—CH₂O),3.85(m,1H,—OCH＜),5.24(s,2H,—CH₂Ar,7.30～7.46(m,5H,H-Ar),7.08～8.00(m,3H,H-Ar).

1.21-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-〔〔1-甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基〕氨基〕乙醇(3)的制备

在150 mL三颈瓶中依次加入6 g(17 mmol)化合物(2)、3.4 g(21 mmol)1-对甲氧基苯基异丙胺、1.43 g(17 mmol)NaHCO₃、60 mL DMF，搅拌，加热至90℃反应4 h，然后于120℃反应3 h.减压蒸除DMF后得粗品，氯仿重结晶，得黄色固体5.3 g，收率：71.6%,mp 110～114℃.IR(KBr)ν cm^-1:3460,3368(O—H,N—H);MS m/z:437(M+H⁺,0.97%),315(M⁺-CH₂C₆H₅OCH₃,100%),297(315-H₂O,69.29%),178〔CH₃OC₆H₅CH₂CH(CH₃)NHCH⁺₂,72.83%〕,149(CH₃OC₆H₅CH₂CHCH⁺₃,82.64%),121(CH₃OC₆H₅CH⁺₂,51.10%),91(C₆H₅CH⁺₂,99.96%);¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:0.90(d,3H,—CH₃),2.4～2.8(m,5H,—CH₂N＜,＞CHN＜,—CH₂Ar),3.71(s,3H,—OCH₃),4.59(m,1H,—OCH＜),5.29(S,2H,—OCH₂Ar),6.8～7.8(m,12H,H-Ar).

1.31-(4-苄氧基-3-氨基苯基)-2-〔〔1-甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基〕氨基〕乙醇(4)的制备

在150 mL三颈瓶中加入1.7 g(3.9 mmol)化合物(3)，40 mL甲醇，加热溶解.接近回流时，依次加入4 mL 2 mol/L盐酸，1.1 g(19.6 mmol)铁粉，搅拌回流2.5 h.冷却，抽滤，滤饼弃去，滤液浓缩，20%氢氧化钠水溶液调pH 8～9，乙酸乙酯提取，水洗，干燥，蒸除溶剂得棕黄油状物，重结晶，得白色固体0.9 g,收率：57%，mp 77～79℃.IR(KBr)ν cm^-1:3250～3500(O—H,N—H),1241(C-O-C);MS m/z:407(M+H⁺,0.31%),388(M⁺-H₂O,12.09%),297(388-CH₂C₆H₅,17.58%),267(388-CH₂C₆H₅OCH₃,40.04%),178(CH₃OC₆H₅CH₂CHCH⁺₃NHCH₂,43.73%),149(CH₃OC₆H₅CH₂CHCH⁺₃,100%),121(CH₃OC₆H₅CH⁺₂,45.86%),91(C₆H₅CH⁺₂,77.59%);¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.08(d,3H,—CH₃),2.4～3.0(m,5H,—CH₂N＜,＞CHN＜,—CH₂Ar),3.78(s,3H,—OCH₃),4.55(m,1H,—OCH＜),5.06(s,2H,—OCH₂Ar),6.5～7.5(m,12H,H-Ar).

1.41-(4-苄氧基-3-氨基苯基)-2-〔〔1-甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基〕氨基〕乙醇盐酸盐(5)的制备

0.9 g(2.2 mmol)化合物(4)溶于150 mL无水乙醚中，冰水浴冷却，搅拌下通入氯化氢干燥气体，析出白色固体，继续通气20 min，抽滤，滤饼用无水乙醚洗涤，干燥得1.0 g白色粉末固体，收率：100%，mp 72～74℃.

1.52-苄氧基-5-〔1-羟基-2-〔〔2-(对-甲氧基苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕甲酰苯胺(6)的制备

1.0 g(2.2 mmol)化合物(5)溶于30 mL乙腈中，加入0.24 g(5.2 mmol)甲酸，0.94 g(4.8 mmol)DCC，室温搅拌30 h，冰箱放置过夜.抽滤，滤液浓缩，残液用50 mL 5% KOH的甲醇溶液碱化.蒸除甲醇，加入氯仿和水，搅拌0.5 h，分出氯仿层，水洗2次，干燥，浓缩得黄色油状物0.9 g，收率：93%，直接用作下步反应.粗品经硅胶柱色谱，洗脱剂为氯仿-甲醇(V∶V=5∶1),得淡黄色固体，mp 80～84℃.IR(KBr)ν cm^-1:1667(CO).MS m/z:434(M⁺,0.32%),406(M⁺-CO，1.97%)，313(M⁺-CH₂C₆H₅OCH₃，35.92%),295(313-H₂O,22.4%),285〔M⁺-CH(CH₃)CH₂C₆H₅OCH₃，100%)〕,267(285-H₂O,99.2%),178(CH₃OC₆H₅CH₂CHCH⁺₃NHCH₂,99.94%),149(CH₃OC₆H₅CH₂CHCH⁺₃，99.92%)，121(CH₃OC₆H₅CH⁺₂,99.91%),91(C₆H₅CH⁺₂,99.91%);¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:0.87(d,3H,—CH₃),2.3～2.8(m,5H,—CH₂N＜,＞CHN＜,—CH₂Ar),3.70(s,3H,—OCH₃),4.46(m,1H,—OCH＜),5.18(s,2H,—OCH₂Ar),6.8～8.3(m,12H,H-Ar),9.55(s,1H,-CHO).

1.6富马酸福莫特罗(7)的合成

于高压釜中加入2.5 g(5.8 mmol)化合物(6)、1 g 10% Pd-C、250 mL无水乙醇，密封，换气，室温下通入氢气.反应至吸氢完全，吸出反应液.滤除催化剂，减压下回收溶剂，残留物溶解在少量95%乙醇中，加入0.34 g(2.9 mmol)富马酸的异丙醇溶液，静置.析出白色结晶0.63 g，收率：45%，mp：138～140℃.IR(KBr)ν cm^-1：1675(CO)；MS m/z:326(M⁺-H₂O，3.47%)，298(326-CO，1.62%)，223(M⁺-CH₂C₆H₅OCH₃,9.68%),205(223-H₂O,44.33%),195(M⁺-CH(CH₃)CH₂C₆H₅OCH₃,5.57%),178(CH₃OC₆H₅CH₂CHCH⁺_3<