摘要设计并合成了11个α₁受体拮抗剂DDPH模拟代谢物(Ⅰ₁)～(Ⅰ₁₁).目的物以相应的醚酮(Ⅶ₁)～(Ⅶ₃)，(Ⅷ)和取代苯乙胺(Ⅲ₁)～(Ⅲ₃)经缩合、还原及成盐制得.化合物(Ⅶ₁)，(Ⅶ₂)是以2，6-二甲苯氧丙酮经硝化、还原、重氮化、水解制得.化合物(Ⅷ)以2-甲苯酚为原料，经羟甲基化并与溴丙酮缩合制得.目的物及重要中间体的结构经元素分析、红外光谱、核磁共振谱和质谱确证.目的物的急性降压试验表明：部分目的物有不同程度的降压活性，其中(Ⅰ₅)尤为明显.

Synthesis and Antihypertensive Activity of α₁-Andrenoceptor Antagonist DDPH Putative Metabolites

Lu JianNi PeizhouZhou JianmingTang WeifangFu JihuaXia Lin

（Department of Organic Chemistry,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009）

AbstractEleven putative mitabolites of DDPH were designed and synthesized by condensation,reduction of substituted phenoxypropanone (Ⅶ₁)～(Ⅶ₃),(Ⅷ) and 3，4-substituted phenethylamine(Ⅲ₁)～(Ⅲ₃).The compounds (Ⅶ₁)～(Ⅶ₂) were prepared by nitration,reduction,diazotization,hydrolytic action of 2,6-dimethylphenoxypropane.The compound (Ⅶ) was prepared from 2-methylphenol via hydroxymethylation and then condensation with bromoacetone.The structures of the target compounds and imprortant intermediated products were certified by elemental analysis,IR,¹H-NMR and MS.The compounds (Ⅰ₁)～(Ⅰ₈) were tested for the antihypertensive activity in rats and the results showed that (Ⅰ₅) had mardedly antihypertensive activities.

Key wordsα₁-andrenoceptor antagonist;DDPH;putative metabolites;antihypertensive activity高血压为世界范围的多发病.目前治疗高血压的药物主要有ACE抑制剂、钙拮抗剂、钾通道启开剂.α₁受体拮抗剂是一类日益受到人们重视的心血管药物^〔1〕.近十几年来，α₁受体分子生物学、分子药理学等基础研究都取得很大进展，药学家们正致力于开发作用于各亚型的药物，使得α₁受体拮抗剂的临床用途不断扩大.

1合成路线设计

1-(2，6-二甲基苯氧基)-2-(3，4-二甲氧基苯乙胺基)丙烷盐酸盐，简称DDPH，是一具有很好降压活性的化合物^〔2〕，现正进行Ⅱ期临床研究.

根据药物代谢的基本理论及有关文献报道，设计、合成了DDPH在体内可能形成的代谢物，以其作为检测DDPH代谢物的标准对照品，并对其药理活性进行初步研究.

DDPH的结构类型为侧链连有芳基的仲胺.其代谢主要从苯环及其取代基在体内的代谢和仲胺在体内的代谢两个方面考虑.所以推测DDPH在体内主要可能发生的代谢反应有芳环A上的3，4位及取代甲基的羟化，芳环B上的取代甲氧基脱甲基反应.同时，由于体内药物代谢的复杂性，也不排除母链断裂反应，即长链的O-去烃反应及N-去烃反应.为此设计合成了母链未断的DDPH可能形成的体内代谢物11个(见图1).

Fig.1The synthetic route of target compounds

目标物(Ⅰ₁)～(Ⅰ₁₁)的制备采用类似DDPH的合成方法^〔2〕.相应的酮、胺经缩合、还原、成盐得目的物.由于原料结构中存在酚羟基，在反应过程中易氧化，因此产物较复杂，均采用柱色谱分离得目的物.合成路线见图1.

3-羟基和4-羟基取代的2，6-二甲基苯丙酮(Ⅶ₁)，(Ⅶ₂)是合成目标物(Ⅰ₁)～(Ⅰ₈)的关键中间体.实验采用以2，6-二甲苯氧基丙酮为原料，经硝化、还原、重氮化制得.合成路线见图2.此路线中，各中间体的合成均未见文献报道，因此对反应条件和产物的纯化方法均进行了摸索性实验，取得了较好的结果.

Fig.2The synthetic route of (Ⅶ₁)，(Ⅶ₂)

2-羟甲基-6-甲基苯氧基丙酮(Ⅷ)是合成目的物(Ⅰ₉)～(Ⅰ₁₁)的关键中间体.本文以邻甲酚为原料，首先与硼酸反应生成相应的硼酸酯，再通入纯净的甲醛气体，制得2-羟基-3-甲基苯甲醇.2-羟基-3-甲基苯甲醇和溴丙酮在相转移催化剂PEG-400作用下生成2-羟甲基-6-甲基苯氧基丙酮，经优化反应条件，收率可达30.0%.合成路线见图3.

Fig.3The route of synthesis(Ⅷ)

中间体2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)乙胺(Ⅲ₁)和2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙胺(Ⅲ₂)的合成是参考有关文献采用香兰醛及异香兰醛与硝基甲烷缩合再还原的方法制得.硝基化合物(Ⅱ₁)，(Ⅱ₂)采用Zn-Hg齐还原，收率达70%～71%，高于Zn粉还原的收率.

2合成实验

2.11-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-2-硝基乙烯(Ⅱ₁)的制备

将3-甲氧基-4-羟基苯甲醛15.2 g(0.1 mol)、硝基甲烷8.1 mL(0.15 mol)溶于甲醇30 mL中.加入5%甲胺-甲醇溶液5 mL，在50℃搅拌2 h，出现橘红色固体，冷却，抽滤，少量甲醇洗涤得黄色片状固体(Ⅱ₁)17.9 g,mp 168～169℃(文献^〔4〕167～168℃)，收率：91.8%.

1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-硝基乙烯(Ⅱ₂)的制备同化合物(Ⅱ₁)，mp 158～160℃(文献^〔5〕mp 156～159℃)，收率：90%.

2.22-(3-甲氧基-4-羟基苯基)乙胺盐酸盐(Ⅲ₁)的制备

取(Ⅱ₁)2 g(0.01 mol)，加入水40 mL、乙醇10 mL、浓盐酸18 mL，加热升温至70℃，剧裂搅拌下缓缓加入Zn-Hg齐，加料完毕后降温至50～55℃，反应3 h，冷却至室温.反应液用40%氢氧化钠调pH至中性，再用碳酸钾粉末调pH 8～9, 抽滤，正丁醇(10 mL×2)洗涤滤饼.滤液用正丁醇(20 mL×3)萃取，合并萃取液，无水硫酸钠干燥.减压蒸去正丁醇，用无水甲醇50 mL溶解残余物，滤去不溶物，通入干燥HCl至pH 1～2.减压蒸去甲醇，得白色粉末状固体.甲醇-乙酸乙酯重结晶，得片状晶体(Ⅳ₁)1.5 g，mp 212～214℃(文献^〔4〕mp 213～216℃)，收率：70%.

2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐(Ⅲ₂)的制备同化合物(Ⅲ₁),mp 207～208℃(文献^〔5〕mp 203～207℃)，收率：71%.

2.32，6-二甲基-3-硝基苯氧基丙酮(Ⅳ₁)及2，6-二甲基-4-硝基苯氧基丙酮(Ⅳ₂)的制备

取2，6-二甲基苯氧基丙酮(Ⅶ₃)10 g(0.0562 mol)，加入冰醋酸8 mL，混匀.另取浓硝酸9.8 mL(0.14 mol)及浓硫酸18 mL于冰水冷却下混匀.在冰浴及剧烈搅拌条件下将混酸缓缓滴入反应液，反应温度控制在15℃，1 h加完.保温搅拌20 min，将反应液倒入碎冰中，用乙酸乙酯(20 mL×3)提取.酯层分别用30%氢氧化钠(10 mL×3)、水(10 mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥过夜.减压蒸去乙酸乙酯，加入石油醚10 mL，放入冰箱冷冻过夜，析出浅黄色晶体，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得淡黄色针状晶体(Ⅳ₁)和(Ⅳ₂)的混合物3.9 g,mp 62～64℃，收率：31.1%.

2.42，6-二甲基-3-氨基苯氧基丙酮盐酸盐(Ⅴ₁)及2，6-二甲基-4-氨基苯氧丙酮(Ⅴ₂)的制备

取铁粉8 g、氯化铵2 g及水30 mL混匀，机械搅拌，加热至50℃，反应0.5 h，将(Ⅳ₁)，(Ⅳ₂)混合物8 g(0.036 mol)加入反应液中，剧烈搅拌，升温至回流，反应2 h停止.以无水碳酸钠调pH 9，加入甲苯20 mL，搅拌，抽滤.分出甲苯层，水层用甲苯(10 mL×3)萃取，合并甲苯，用10%盐酸(10 mL×3)提取，合并盐酸提取液，用40%氢氧化钠调pH 11～12，再以苯(20 mL×3)萃取，合并苯层，无水硫酸钠干燥过夜.减压蒸去苯，加入盐酸饱和的乙酸乙酯，得淡棕色粉末5.5 g，mp 152～154℃，收率：66.8%.

2.52，6-二甲基-3-羟基苯氧基丙酮(Ⅶ₁)及2，6-二甲基-4-羟基苯氧基丙酮（Ⅶ₂)的制备

将化合物(Ⅴ₁)和(Ⅴ₂)的混合物5 g(0.0217 mol)溶于10 mL水中，加入浓硫酸3.9 mL(0.0716 mol)、碎冰10 g，冰盐浴冷却至5℃以下，由滴液漏斗加入亚硝酸钠1.75g和水20 mL<