摘要介绍了抑酸药物H⁺/K⁺-ATP酶抑制剂的研究情况和发展方向，并对已经报道的H⁺/K⁺-ATP酶抑制剂的作用机理进行了比较.

Advance on the Research and Development of H⁺/K⁺-ATPase Inhibitors

Zhai Jianguo,Yan Dong,Cheng Maosheng

（Laboratory of Drug Synthesis,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015）

AbstractThis is about advance on the research and development of H⁺/K⁺-ATPase inhibitors.The mechanism of action of H⁺/K⁺-ATPase inhibitors was also discussed.

Key wordsH⁺/K⁺TPase inhibitors;antisecretory;antiulcer agents;reversible;irreversible;mechanism

H⁺/K⁺-ATP酶抑制剂，即质子泵抑制剂（proton pump inhibitors,PPI）,是一类新型的抑制胃酸分泌的药物.H⁺/K⁺-ATP酶(质子泵)，位于壁细胞的管状囊泡和分泌管膜上，参与胃酸分泌的最后一个环节，抑制此酶的活性，可抑制各种因素引起的胃酸分泌.PPI主要用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和佐-俟氏综合症等与胃酸分泌失调有关的疾病.这类药物较组胺H₂-受体拮抗剂及其它抑制胃酸分泌的药物，具有明显的优越性，如选择性高、疗效好、副作用少、与抗生素配伍的复方制剂可消除幽门螺杆菌（胃溃疡致病菌）等.PPI已有4个新药批准上市，正在或即将进行临床试验的也有不少.根据其与H⁺/K⁺-ATP酶作用的不同方式，主要分为可逆型和不可逆型两类.目前PPI的研究多为寻找可逆型活性药物.

1不可逆型PPI

不可逆型PPI是一种前药，它在胃壁细胞的酸性环境中转化为次磺酸活性体，与H⁺/K⁺-ATP酶以二硫键结合，形成酶-抑制剂复合物，不可逆地抑制H⁺/K⁺-ATP酶的活性，降低胃酸分泌.正在研究的不可逆型PPI主要有苯并咪唑类、稠杂并咪唑类、取代咪唑类和尼古丁酰胺类等衍生物.

1.1苯并咪唑类

此类PPI的活性先导化合物timeprazole(1a)，是瑞典Astra Hassle研究所于1978年在抑酸药物的筛选中发现的，因当时Forte等人已发现了H⁺/K⁺-ATP酶^〔1〕，曾推测(1a)的抑酸机理为抑制H⁺/K⁺-ATP酶的活性.之后此研究所合成了picoprazole(1b)和omeprazole(1c)^〔2,3〕，并阐明其对H⁺/K⁺-ATP酶的作用机制.(1c)于1988年批准上市以后，一直位于世界畅销药物的前列，其单一的左旋光学异构体perprazole已进入Ⅲ期临床试验后期，并在美国获得制剂专利.日本Takeda公司的lansoprazole(1d)，德国BykGulden公司的pantoprazole(1e)钠盐和日本Eisai公司的rabeprazole(E3810,1f)钠盐，分别于1991，1994和1997年批准上市.韩国Ⅱ-Yang医药公司的IY-81149（1g）^〔4〕，抑制幽门螺杆菌的作用强于（1c），半衰期短，对血液胃泌素的浓度影响较小，抗胃溃疡作用是（1c）的3倍，且不产生抗药性，无明显副作用，安全性较好，正进行Ⅱ期临床试验.具有(1a)基本结构的PPI还有很多正在开发过程中，如disuprazole(1h),SK&F-95601(1i)和Ro-18-5364(1j)等.

对先导化合物(1a)的结构修饰有一定的局限性，许多公司对苯并咪唑环和吡啶环的可替代性进行了研究，发现了许多抑酸和抗溃疡作用都很好的PPI.如日本ToaEiyo公司的TY-11345(2)^〔5〕，抑酸作用是(1c)的2～3倍，抗溃疡作用是（1c）的3～15倍，正进行Ⅱ期临床试验.嘧啶甲酸酯衍生物(3)^〔6〕口服和静脉注射均有胃粘膜细胞保护作用，其抗溃疡作用是组胺H₂-受体拮抗剂西米替丁的3倍.苯胺衍生物NC-1300(4a)和NC-1300-O-3(leminoprazole,4b)^〔7〕，兼有抑制胃酸分泌和胃粘膜细胞保护作用.（4b）由日本Nippon Chemiphar公司研制，它的抗溃疡活性与（1c）相似，对H⁺/K⁺-ATP酶的抑制持续时间较长，有抗幽门螺杆菌作用，对中枢和自主神经系统、心血管系统等无明显影响，正进行Ⅲ期临床试验.已报道的还有S-3337(4c)等.1,2,3,4-四氢喹啉衍生物OPC-22381(5a)和OPC-22575(5b)^〔8〕等，抑酸作用较弱.

苯并咪唑类PPI的代表化合物是（1c），它进入胃的壁细胞后，在分泌管中H⁺的作用下，发生分子内亲核反应，形成螺中间体，转化成次磺酸、次磺酰胺活性化合物，与H⁺/K⁺-ATP酶α亚基中的Cys⁸¹³和Cys⁸⁹²残基以二硫键结合，形成酶-抑制剂复合物，抑制H⁺/K⁺-ATP酶的活性.其它的苯并咪唑类PPI对H⁺/K⁺-ATP酶的作用机制类似于（1c），也是与某Cys残基结合.

苯并咪唑类PPI对H⁺/K⁺-ATP酶的抑制作用较强，而且持久，对胃酸抑制的程度较深，一般短期用药就能治愈胃溃疡或十二指肠溃疡；但长期用药，易引起与胃酸缺乏有关的副反应，如消化不良、高胃泌素血症、肠嗜铬细胞增生等.部分病人用药后出现恶心、呕吐、胀气、腹泻等不良反应，一般不需减量或停止治疗.除（1e）外，苯并咪唑类PPI还能抑制肝微粒体细胞色素P₄₅₀酶系的药物代谢作用，降低香豆素类抗凝药、安定、苯妥因等药物的清除率.

1.2稠杂并咪唑类

日本Tokyo Tanabe公司的TU-199(6)^〔9〕抑酸和抗溃疡作用都超过(1c)，且化学稳定性好，正进行Ⅲ期临床试验.德国Hoeschst研究所的saviprazole(HOE 731,7)^〔10〕化学性质稳定，静脉注射抑酸活性与(1c)相似，对血液胃泌素的浓度影响不大.

1.3取代咪唑类

日本Tanabe,Seiyaku公司正对此类化合物进行SAR研究，已筛选出T-330(8)和T-776(9)^〔11〕，并研究了（9）对H⁺/K⁺-ATP酶的作用机制：在胃壁细胞的酸性环境中，（9）分子中的S(O)—CH₂键在酸催化下断开，形成活性化合物次磺酸，与H⁺/K⁺-ATP酶结合成Ar-S-S-Enzyme类型的酶-抑制剂复合物.这种二硫键不稳定,复合物容易同内源性的巯基化合物反应，H⁺/K⁺-ATP酶能较快地恢复活性，因此（9）对H⁺/K⁺-ATP酶的抑制有一定的可逆性.

1.4尼古丁酰胺类

日本Dainippon医药公司对苯并咪唑类以外的化合物进行筛选，发现异噻唑酮并吡啶衍生物(10)对H⁺/K⁺-ATP酶有较高的选择性.但这种化合物在动物体内试验中没有抑酸作用，此研究所设计合成了其前药2-(苄基亚磺酰基)尼古丁酰胺衍生物，筛选出AD-8717(11a)^〔12〕和AD-9161(11b)进一步研究.(11a)不与其它的酶和受体作用，不抑制肝脏微粒体细胞色素P₄₅₀酶系的药物代谢作用，对H⁺/K⁺-ATP酶有很高的选择性；一次给药抑酶作用可持续48 h,能在较长的时间内升高胃内pH值，这对消除幽门螺杆菌有利.（11a）的抑酸和抗溃疡作用是(1c)的2～3倍.在急性毒性试验中，小鼠口服（11a）1000 mg/kg未见毒性影响.（11a）在低pH条件下，转化为有活性的异噻唑酮并吡啶衍生物，不可逆地抑制H⁺/K⁺-ATP酶的活性；但在弱酸性条件下不易转化，在中性或更高pH条件下，不发生转化，不会对胃酸过度抑制.

2可逆型PPI

可逆型PPI即K⁺-拮抗型PPI.壁细胞分泌管膜上的H⁺/K⁺-ATP酶是一种跨膜蛋白，它有两个K⁺亲和部位：K⁺低亲和部位，H⁺与K⁺在这个部位上发生交换并被转运（细胞浆中的H⁺进入分泌管，同时分泌管中等量的K⁺进入细胞浆）；K⁺高亲和部位，面向分泌管一侧，K⁺与此位点结合可激活H⁺/K⁺-ATP酶.可逆型PPI多是弱碱性杂环类化合物，能在壁细胞的分泌管中发生质子化，其质子化体与K⁺竞争高亲和部位，抑制H⁺/K⁺-ATP酶的活性，使胃酸分泌受到抑制；因K⁺在Cl^-泵的作用下不断地由细胞浆扩散到分泌管，分泌管中的K⁺浓度会逐渐升高，K⁺又能与其高亲和部位结合，使H⁺/K⁺-ATP酶的活性恢复.

可逆型PPI对H⁺/K⁺-ATP酶的抑制是可逆的，持续时间较短，能较好地起到调节胃酸分泌的作用.正在研究的可逆型PPI主要有咪唑并〔1,2-a〕吡啶、胺基喹啉、噻吩并〔2,3-c〕-1,5-萘啶、噻吩并〔3,2-e〕苯并咪唑、呱基噻唑等衍生物.

2.1咪唑并〔1,2-a〕吡啶衍生物

1982年，美国Schering-Plough公司从一些咪唑并〔1,2-a〕吡啶化合物中筛选出SCH-28080(12)^〔13〕.它既有抑酸作用，又有胃粘膜细胞保护作用，但最初对其抑酸机理不清