摘要：异黄酮类化合物广泛存在于植物中，具有多种生理活性.以苯乙酸和间苯二酚为原料，合成了9个异黄酮哌嗪衍生物，均未见文献报道.其结构经过IR，MS和¹H-NMR确证.

Synthesis of Isoflavone-Piperazine Derivatives

Liu Jianzhong

（Institute of Animal Husbandry,Guangdong Academy of Agricultural Sciences,510640）

Weng Lingling

（The School of Pharmacy,West China University of Medical Sciences,610041）

Zheng Hu

（The School of Pharmacy,West China University of Medical Sciences,610041）

Abstract：Isoflavones,which are widely distributed in plants are one of the active compounds in many Chinese herbs and have a variety of biological activities.In this paper,we described the synthetic procedure of nine isoflavone-piperazine compounds,which had never been reported in previous papers.The structures of the title compounds were confirmed by IR,¹H-NMR and GC-MS.

Key words：isoflavones;piperazines;synthesis▲

异黄酮类化合物广泛存在于多种植物中，是许多中草药的有效成分之一.在心血管系统方面有着显著的作用.1971年三浦孝次首先发现葛根具有短暂性降压作用.后来，方起程等^〔1〕证明异黄酮类化合物能降低脑内和外周血管阻力，降低血压，改善脑循环与冠脉循环，促进缺血心肌的侧枝循环，减慢心率，可用于缓解高血压症状和治疗心绞痛，抑制血小板聚集.此外,还可降低缺血心肌乳酸产生，减小心肌缺血性损伤^〔2，3〕，并具有雌激素样作用，可用于治疗乳腺癌、子宫癌等.

1合成路线设计

化学合成异黄酮类化合物一直为大家所关注.李永福等^〔4〕在异黄酮2位引入氨基，实验证明其具有明显地增加耐缺氧效果.纪庆娥等^〔5〕在异黄酮3′位通过Mannich反应引入哌嗪甲基，发现这些化合物对小鼠静注脑垂体后叶素引起的缺血性心电变化具有明显保护作用，且能明显缩小实验家兔急性心肌梗塞范围.本课题组研究发现将雌酚酮3位羟基用哌嗪乙氧基醚化后得到的产物对成骨细胞有一定作用，并且其雌激素活性大大降低，仅为雌酚酮的1/300，说明引入哌嗪基团后可改变雌酚酮活性^〔6〕.基于以上考虑，作者在异黄酮类化合物7位通过一甘醚、二甘醚及三甘醚键引入各哌嗪基团，以考察其对异黄酮类化合物生物活性的影响.对于以一甘醇为醚键的化合物合成采用通法^〔7〕，先用间苯二酚和苯乙酸在三氟化硼乙醚存在下发生傅克酰化，生成脱氧安息香(1)，再在不同条件下关环，如在原甲酸三乙酯条件下生成2位无取代基的化合物(2)，在醋酐-醋酸钠条件下则生成2位甲基取代的化合物(3)，再和二溴乙烷反应生成溴乙氧基异黄酮(4)，最后再和不同的哌嗪基反应得目标产物.设计合成了9个目标化合物，其结构经IR，MS和¹H-NMR确证.合成路线见图1.

Fig.1The route of synthesis

2实验部分

所用试剂均为市售CP级试剂.IR谱用SP-100红外光谱仪测定，¹H-NMR谱用Bruker-AC-E 200型

核磁共振仪测定,质谱用HP-5988 A型质谱仪测定.温度未经校正.

2.17-溴乙氧基异黄酮(4)的合成

将7-羟基异黄酮(12 g,0.05 mol)、无水碳酸钾(13.8 g,0.1 mol)和二溴乙烷(34 mL,0.4 mol)加到600 mL丙酮中，搅拌回流24 h后，在减压条件下除去丙酮和二溴乙烷，往残留物中加入5%碳酸钾500 mL，搅拌0.5 h，过滤.滤饼依次用5%碳酸钾、水洗涤，最后用少量乙醇洗涤，真空干燥得淡黄色粉末15.1 g.收率：87.5%.mp 198～199℃.¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.20(d,1H,5

-H),7.94(s,1H,2-H),7.33～7.57(m,5H,Ph),7.01(dd,1H,6-H),6.88(d,1H,8-H),4.37

(t,2H,OCH₂CH₂Br),3.69(t,2H,OCH₂CH₂Br).

2.27-羟乙氧乙氧基异黄酮的合成

7-羟基异黄酮(9.5 g,0.04 mol)、二甘醇单磺酸酯(15 g,0.046 mol)和无水碳酸钾(10 g,0.072 mol)加入到150 mL丙酮中，加热回流24 h后，减压蒸除丙酮.往残留物中加入5%碳酸钾200 mL，搅拌0.5 h，过滤，滤饼依次用5%碳酸钾溶液、水洗涤，得白色固体，真空干燥得白色粉末11.7 g.收率：85%.用甲醇重结晶，mp 121～123℃.¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.21(d,1H,5

-H),7.94(s,1H,2-H),7.33～7.57(m,5H,Ph),7.01(dd,1H,6-H),6.88(d,1H,8-H),4.26

(t,2H,OCH₂CH₂OCH₂CH₂OH),3.92(t,2H,OCH₂CH₂OH),3.6～3.81(m,6H,OCH₂CH₂OCH₂CH₂OH),1.66

(s,1H,OCH₂CH₂OH,D₂O交换).

2.37-对甲苯磺酰氧乙氧乙氧基异黄酮的合成

7-羟乙氧乙氧基异黄酮(10 g,0.03 mol)和对甲苯磺酰氯(6.7 g,0.035 mol)溶于80 mL THF中，冰水浴维持内温在10℃以下滴加5 mol/L氢氧化钠10 mL(0.05 mol)，滴完后，继续反应4 h，滴加10%盐酸中和至中性，减压蒸除THF，往残留物中加入大量水(约140 mL),搅拌0.5 h，滤饼再用水洗涤数次，再用95%乙醇重结晶得片状结晶12.4 g.收率：86%.mp 133～135℃.¹H-NMR

(CDCl₃)δ：8.20(d,1H,5-H),7.95(s,1H,2-H),7.29～7.81(m,9H,Ph and PhCH₃),6.96(dd,1H,6

-H)，6.85(d,1H,8-H),4.13～4.22(m,4H,OCH₂CH₂OCH₂CH₂OTs)，3.75～3.87

(m,4H,OCH₂CH₂OCH₂CH₂OTs)，2.41(s,3H,PhCH₃).

2.4哌嗪乙氧基异黄酮(8)的合成

将7-溴乙氧基异黄酮(2.0 g,5.8 mmol)和六水哌嗪(11.2 g,58 mmol)加入到45 mL丙酮中加热回流1.5 h，过滤，浓缩，往残留物中加入10%盐酸30 mL，溶解后用乙酸乙酯萃取(15 mL×3)，水层用1 mol/L氢氧化钠中和至pH值为11，用CHCl₃萃取(20 mL×4)，合并CHCl₃液，有机层依次用饱和的氯化钠溶液、水洗涤至中性后，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得淡黄色粉末1.54 g,收率：75.8%.用DMF-丙酮重结晶，mp 128～130℃.¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.19(d,1H,5-H),7.94

(s,1H,2-H),7.38～7.58(m,5H,Ph),6.99(dd,1H,6-H),6.86(d,1H,8-H),4.20

(t,2H,OCH₂CH₂),2.82〔m,6H,(CH₂)₂NHCH₂〕,2.57(d,4H,CH₂NHCH₂),1.90(s,1H,CH₂NHCH₂,D₂O交换);：3434，3043，2799，2716，1626，1596，1442，1261，1099，836，789；MS

m/z:350(M⁺),308,237,152,99(基峰).

2.57-哌嗪乙氧乙氧基异黄酮(15)的合成

7-对甲苯磺酰氧乙氧乙氧基异黄酮(2.4 g,5 mmol)和六水哌嗪(10 g,52 mmol)加入到30 mL丙酮中加热回流4 h，过滤，浓缩，往残留物中加入10%盐酸30 mL，溶解后用乙酸乙酯萃取(15 mL×3)，水层用氢氧化钠中和至pH值为11，出现黄色沉淀，用CHCl₃溶解、萃取(20 mL×4)，合并CHCl₃液，有机层依次用饱和氯化钠溶液、水洗涤至中性后，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得淡黄色粉末1.41 g，收率：72%.用DMF-丙酮重结晶，mp 118～120℃.¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.19

(d,1H,5-H),7.94(s,1H,2-H),7.32～7.56(m,5H,Ph),6.70(dd,1H,6-H),6.87(d,1H,8-H),4.21

(t,2H,OCH₂CH₂OCH₂CH₂),3.85(t,2H,OCH₂CH₂OCH₂CH₂),3.69(t,2H,OCH₂CH₂OCH₂CH₂),2.52～2.92

(m,10H),2.57(d,4H,CH₂NHCH₂),2.10(s,1H,CH₂NHCH₂,D₂O交换)；：3417，2948，

2886，1629，1599，1443，1267，1110，822，789；MS m/z:394(M⁺),279，149，99(基峰).