摘要低价钛引起的羰基偶联反应是一种重要的烯烃合成方法，在药物化学合成领域受到人们的广泛重视.作者对近年来低价钛反应在天然产物合成中的应用进行了综述讨论.

低价钛引起的羰基还原偶联反应(McMurry反应)自20世纪初发现以来一直被人们反复证实并日益发展，此烯烃合成方法已成为有机合成领域的经典反应，并被用来合成多种中间体、医药品和天然产物.其反应机理^〔1〕如下：

反应由低价钛提供一个电子给羰基，形成羰基自由基，羰自由基二聚得到的片呐醇化物在低价钛微粒表面脱氧生成烯烃，同时低价钛表面被氧化.片呐醇化物中间体的两个氧必须在空间上与低价钛微粒的一个面接触并键合，否则只能生成片呐醇，不能生成烯烃，且两个碳氧键不是同时断裂.低价钛试剂引起的羰基还原偶联反应不仅可以在分子间进行，得到多取代烯烃；而且能顺利地在分子内进行，生成环烯，这是目前构成碳环最有效的方法，其总体效果优于经典的酮醇缩合反应.近年来，人们利用低价钛反应构造了各种各样的环状化合物(包括碳环和杂环，三元至三十六元环均有报道)，在天然产物合成中发挥了重要作用.以下概述近年来低价钛反应用于天然产物合成的新进展.

1成环反应中的应用

1.1构建五元环

吲哚和苯并呋喃类化合物是有着多种生物活性的天然产物，其结构的构建方法众多.Fürstner等人^〔2～3〕1995年报道了oxo-amides的低价钛可还原偶联构建吲哚环、苯并呋喃环(1).

此方法使得吲哚环的烯胺区域可被多种取代基取代，特别是R²，可用于许多带有对酸敏感和易还原基团的底物.

用此法合成了多个有药理活性的生物碱，如化合物(2)～(5)，其中，化合物(2)和化合物(3)有抗真菌活性，化合物(5)有抗肿瘤和抗病毒活性.与此类似的还有抗皮肤癌活性化合物LukianolA(6)全合成^〔4〕中吡咯环的构建.

化合物(7)是半寄生植物Witchweed的高效种子发芽促进剂^〔5〕.在种植玉米、高粱、甘蔗、小麦等农作物前，先在土壤里加入化合物(7)或其类似物使寄生植物先发芽以便除去，这是一种新的控制寄生杂草的方法.

1.2构建六元环

雌酮的雌激素骨架(8)的构建^〔6〕可应用TiCl₃，Zn/Cu,在DME中回流，收率可达56%.

Compactin(9)和mevinolin(10)均是真菌代谢物^〔7〕,对降低血中胆固醇有效.它们的全合成中均用到低价钛反应成环.

岩兰油的组分isokhusimone(11)^〔8〕是zizaane三环〔6.2.1.0.^〔1，5〕〕十一烷结构的倍半烯萜，其全合成的最后一步应用低价钛反应得到1∶1的isokhusimone(11)和其差向异构的醇(12)，将(12)用PCC氧化可得化合物(11)，其总收率达78%.

1.3构建八元环

最近几年在合成有机化学领域最引人瞩目的莫过于抗癌药紫杉醇(Taxol)的全合成，在Kende小组^〔9〕工作的基础上，Nicolaou^〔10〕小组应用低价钛反应使八元B环环合，构建紫杉醇结构骨架.用〔TiCl₃(DME)_1，5〕/Zn-Cu从中间体二醛(13)合成出目的化合物片呐醇(14).由于有3个副产物，产物收率较低(23%～25%)，但这一应用意义重大.相似的钛偶联生成片呐醇也用于许多紫杉醇类似物的合成.低价钛偶联构成八元环在5-8-5三环二萜化合物(15～17)合成^〔11〕中也得到应用.Cerophastol(18)^〔12〕是一种从昆虫的蜡状分泌物中提取的三环倍半萜烯，其八元环的成环是利用TiCl₄，Zn/THF的低价钛反应.

1.4构建九元环

从丁子香油提取的倍半萜烯烃isocaryophyllene(19)^〔13〕的全合成中的关键步骤是酮酯的低价钛环合形成壬酮烯环.

1.5构建十元环

单环倍半萜烯helminthogermacrene(20)的大环骨架是由分子内酮醛基低价钛偶联形成^〔14〕.与之相似的还有bicyclogermacrene(21)的合成^〔15〕，bicyclogermacrene是从Citrusjunos的皮油中提取的，被认为是具有二甲基环丙烷稠环结构的倍半萜烯化合物的生物前体.

1.6构建十一元环

McMurry等人^〔16〕应用低价钛偶联成环合成humulene(22)，一个十一元环的倍半萜烯，此路线不仅步骤少(三步)，而且立体选择性强，比用镍催化成环反应产率高.

1.7构建十二元环

E-E-verticillene(23)是人们公认的紫杉烷生物碱的生物合成前体，其结构骨架为［10.3.1.0.^4，6］十六碳烯环，Jackson小组^〔17〕利用二醛在Ti(0)存在下分子内偶联成骨架(23).

1.8构建十四元环

近年来，从海洋生物中提取的十四元环的二萜化合物因其广泛的生物活性和特殊的大环结构引起人们的关注.许多具有抗癌活性的化合物均已全合成，如：sarcophytol-B，crassin,isolobophytolide.其中不少用到低价钛反应成环.以isosar cophytol-A(24)的合成为例：李裕林等^〔18〕应用分子内McMurry反应有效地构造了十四元大环，并合成了类似物cembrene-C(25)^〔19〕.

Crassin(28)是一种有抗炎及抗癌活性的二萜，其全合成有两条路径用到低价钛反应.Dauben^〔20〕利用低价钛形成大环中三取代的C₇-C₈双键化合物(26)，McMurry^〔21〕利用分子内片呐醇反应形成十四元环的C₃-C₄二醇结构化合物(27).

1.9构建十五元环

Flexibilene(29)^〔22〕是目前所知的唯一的十五元环二萜化合物，与humulene(22)结构相似，自然界存在量很少，其合成很有意义.

1.10构建三十六元环

目前利用低价钛羰基偶联反应生成的最大环的化合物是三十六元二醚类酯^〔23〕，一种从耐高温，高酸的微生物细胞膜中分离出来的化合物(30)，其合成在生化研究上有重要意义.

2直链中的应用

除许多天然产物的合成利用低价钛分子内偶联反应构建环系外，分子间的偶联反应也广泛用于天然产物的合成.如艾滋病毒蛋白酶抑制剂：C-2对称及假C-2对称