摘要本世纪90年代初发现环氧化酶(COX)存在两种不同亚型：环氧化酶-1(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2).对COX-1和COX-2的抑制，分别构成传统非甾体抗炎药(NSAIDs)不良胃肠反应和有效治疗作用的基础.开发COX-2选择性抑制剂成为NSAIDs发展的热点和前沿.笔者就近年来国外COX-2抑制剂的研究进展作一报道.

非甾体抗炎药(NSAIDs)是一类具有重要应用价值的抗炎镇痛药物，临床上广泛用于急慢性炎症及疼痛的治疗.但由于长期使用NSAIDs易引起胃肠系统及肾脏等组织的不良反应，寻找高效低毒的NSAIDs一直是药物学家致力研究的课题.近几年发展起来的COX-2选择性抑制剂较传统NSAIDs有效地降低了胃肠道毒副作用，是一类新型的NSAIDs.

1环氧化酶研究简介

1.1环氧化酶和非甾体抗炎药

炎症是机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种基本病理过程，也是一种常见病、多发病.炎症反应为多种炎症介质所介导，目前发现的炎症介质主要有组胺、5-羟色胺等生物胺类、激肽和炎症蛋白酶类、补体系统、溶酶体酶、细胞因子以及前列腺素、白三烯等类脂质介质，其中，对前列腺素研究较多.

对于炎症的治疗，早期人们多使用糖皮质激素类抗炎药物(SAIDs)，这类药物能有效控制感染性炎症和非感染性炎症，有效消除炎症造成的功能性障碍，但长期使用发现该类药物易引起肾上腺皮质功能衰退等并发症.1952年保泰松用于临床，国际上首次提出NSAIDs这一概念，以与SAIDs相区别.在其后的二三十年间涌现出一大批具有优良抗炎镇痛作用的NSAIDs，如目前仍在临床上广泛应用的吲哚美辛、布洛芬等，该类药物在世界医药产量中一直居领先地位.然而，长期应用NSAIDs会引起胃肠道特别是胃粘膜的损害，表现为点状出血、弥漫性浅表粘膜糜烂、局部深溃疡、大出血甚至穿孔，而且，严重的是有相当一部分患者对此毒副作用初期无自觉症状，因而被视为临床上最频繁也最严重的药物副作用之一.据统计，目前近25%的NSAIDs治疗者会发生胃溃疡；在美国，每年大约有10万多人因此而住进医院，其中12%～15%因该副作用而死亡.

长期以来，人们对NSAIDs抗炎及不良反应机制进行了广泛研究.1964年，J.R.Vane等人发现阿司匹林具有阻断内源性前列腺素(PGs)合成酶的作用，在此基础上Vane于1971年指出^〔1〕NSAIDs主要是通过抑制COX进而阻断PGs生合成过程来实现其抗炎作用的.这一划时代理论的提出，极大地推进了NSAIDs的发展进程.作为一类重要的炎症介质，PGs在炎症过程中起诸多方面作用，如扩张血管，增加毛细血管壁的通透性，增强组胺及缓激肽类物质引起的疼痛和肿胀等，因此，对PGs生成和作用的有效抑制，可以有效地抑制炎症.但在同时，正常组织中PGs的分泌对于维持细胞内环境的稳定以及维持细胞正常生理功能又是必需的.在胃中，正常量的PGs具有增强胃粘膜防御因子的作用，如PGE₂可降低胃酸分泌，提高胃粘膜及碳酸氢盐分泌，增加粘膜血流量，增强胃粘膜上皮细胞毁损的修复.当NSAIDs抑制了该种具粘膜细胞保护作用的PGs的生成，便破坏了细胞正常所处环境，最终导致胃粘膜损伤；其次，NSAIDs对PGs非特异性抑制，造成胃粘膜表面的保护细胞免受盐酸及其它水溶性刺激物损害的磷脂层减少，抗侵蚀能力降低，也是NSAIDs所致胃粘膜损伤的一个因素.

1.2环氧化酶-1和环氧化酶-2

J.R.Vane关于炎症与PGs关系理论的提出，促进了药理学家对COX进行深入研究.1976年，具催化活性的COX首次被分离得到.COX是一种膜结合的分子量为71ku的糖蛋白，催化花生四烯酸(AA)氧化为PGG₂，再从PGG₂还原为PGH₂，最终生成一系列PGs.1994年，Picot等^〔2〕用X-射线衍射测出COX的三维结构，证实了COX在细胞膜内分布的单向性.COX结构由三个彼此独立的折叠单位构成：N端类似于生长因子的表面区域、膜结合区和C端酶活性区.由于COX活性位点是一个狭长的疏水性通道，Picot认为某些NSAIDs(如苯氟布洛芬，flurbiprofen)便是通过将AA从通道上段排出而抑制COX活性的.

长期以来，人们普遍认为COX只存在单一形式.1990年，Needleman实验室研究人员发现，人体单核细胞和大鼠巨噬细胞中的细菌样内毒素大大增强了COX的活性，他们推测这种增强作用与一种新的COX蛋白质的合成有关^〔3〕.1991年，Xie等^〔4〕分离得到这种新的COX蛋白酶，标记为COX-2，并证实了它是不同于COX-1基因结构的一种诱导性酶.

COX-1是在正常组织中的一种表达，是正常细胞的组成蛋白.尽管在一些激素或生长因子的激发下，COX-1水平可提高2～4倍，但在一般情况下均保持稳定.COX-1催化生成的PGs对维持组织细胞内环境稳定，维持胃肠道内环境平衡具有重要作用.

COX-2是酶的诱导形式，主要在炎症细胞如组织损伤后的内皮细胞、巨噬细胞、滑液纤维细胞、树状细胞、软骨细胞及成骨细胞中表达，与COX-1对AA或NSAIDs有相似的活性结合部位.COX-2在炎症组织中可被多种因子所诱导，其水平将以8～10倍的速度急剧增涨，引起炎症部位的PGE₂，PGI₂和PGE₁的含量增加，促进了炎症反应和组织损伤.

COX-2的发现为NSAIDs的研究开辟了一个新方向.1994年，J.R. vane^〔5〕指出，NSAIDs对炎症的有效治疗作用源于其对COX-2的抑制，而不良反应归于对COX-1的抑制.因此，选择性抑制COX-2就可能有效地治疗炎症.同时避免或减轻由于抑制维持人体正常生理功能所必需的COX-1而导致的毒副作用.1995年，Grossman^〔6〕利用酶免疫测定法确定了不同NSAIDs对COX抑制活性及选择性.研究证明，药物对COX-2抑制的选择性越强，诱发胃溃疡的副作用越弱，呈良好的线性关系^〔7〕；而阿司匹林和吲哚美辛等一些引起较严重胃溃疡的药物，对COX-2抑制作用较弱，相反，对COX-1抑制作用很强.因此，90年代以来，寻找COX-2选择性抑制剂已成为NSAIDs研究的热点和前沿.

2环氧化酶-2选择性抑制剂

2.1不同结构类型的环氧化酶-2选择性抑制剂

近几年，国外一些大的制药公司，如美国的Searle和Merck、瑞士的Ciba-Geigy和Roche、日本的Taisho，Tabacco和Fujisawa以及英国的Glaxo wellcome等都在积极进行开发COX-2选择性抑制剂的研究，且已发现了一些有药用前途的化学实体.目前，正在开发研究的COX-2选择性抑制剂从化学结构上可分为二苯基取代芳环类、甲磺酰苯胺类、二叔丁基取代苯酚类等几大类.这里，将一些研究较深入的COX-2选择性抑制剂报道如下.

2.1.1二苯基取代芳环类

二苯基取代芳环类化合物是研究比较多的一类COX-2选择性抑制剂，该类化合物的结构特征是邻-二苯基取代苯环、杂环以及不饱和脂肪环，其中一个苯环上对位具有甲磺酰基或氨磺酰基是分子呈现COX-2高选择性抑制作用的必需药效结构，当以氨磺酰基取代甲磺酰基时，尽管化合物分子体外选择性有所降低，但体内活性显著提高.

DuP-697：由DuPont公司合成，早期研究发现，本品对不同组织中PGs抑制活性存在较大差异^〔8〕.COX选择性测试证实本品对COX-2具有较高选择性(COX-2：K_i=0.3μmol·L^-1，COX-1；K_i=5.3 μmol·L^-1)^〔9〕，从而解释了其组织专属性特征.动物试验结果显示，化合物DuP-697为一强效抗炎剂，其抑制大鼠佐剂关节炎和足趾肿胀的ED₅₀分别为0.18 mg·kg^-1和0.03 mg·kg^-1.一次给予大鼠本品400 mg·kg^-1，未引起任何胃损伤，表明本品具有较好胃肠道耐受性^〔8〕.

SC-58125：作为Searle公司开发COX-2选择性抑制剂的一个“模板”化合物，本品对多种慢性炎症均呈现出强的口服活性，如抑制大鼠佐剂关节炎的ED₅₀为0.4 mg·kg^-1，而且胃肠道毒副作用小于传统NSAIDs^〔10〕.体外选择性测试结果显示，SC-58125抑制白介素-1(IL-1)诱导的成纤维细胞中COX-2和血小板中COX-1的IC₅₀分别为0.07μmol·L^-1和100 μmol·L^-1，COX-2／COX-1选择系数大于1400倍^〔11〕，为一COX-2高选择性抑制剂.

SC-58635(YM-177，Celecoxib)：SC-236是Searle公司早期合成的一个1，5-二芳基吡唑类COX-2抑制剂，但由于其半衰期过长，毒性太大而被淘汰.为了改善SC-236药动学方面的不足，Searle公司对1，5-二芳基吡唑类化合物进行了广泛的构效关系考察，SC-58635就是在这种情况下开发出来的一个高效COX-2选择性抑制剂(COX-2：IC₅₀=0.040μmol·L^-1，COX-1：IC₅₀=15.0 μmol·L^-1）^〔12〕.动物试验研究表明，本品具有与吲哚美辛等常规NSAIDs相当的抗炎活性，而胃肠不良反应发生率很低.临床试验得到相似结果：患类风湿性关节炎(RA)或骨关节炎(OA)病人服用本品2或4周，两种病情均有明显改善；给予128例健康志愿者本品100 mg或200 mg，一日2次，一周后检查结果显示服用本品未发生胃肠道出血现象，而萘普生发生率近20%^〔13〕.目前本品已被美国FDA批准上市.

2.1.2甲磺酰苯胺类

初步构效关系研究结果表明，在该类化合物中，甲磺酰苯胺及对位吸电基团取代构成本类化合物分子选择性抑制COX-2作用的结构基础<