摘要根据某些萜类化合物的抗癌构效关系，设计合成了1，2-环戊二酮和1，2-环己二酮Mannich碱衍生物.初步抗癌活性试验结果表明：1，2-环戊二酮双Mannich碱抗癌活性较强，而1，2-环戊二酮单Mannich碱及1，2-环己二酮双Mannich碱抗癌活性较弱.

Synthesis and Anticancer Activities of 1,2-Cyclopentanedione

and 1,2-Cyclohexanedione Mannich Bases

Piao Riyang,Liu Baili,Ji Zhizhong

Laboratory of Synthetic Drugs,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015

Song Liansheng,Geng Yue,Qi Hong

Jilin Research Institute of Tumor,Changchun 130024

AbstractThe Mannich bases of 1，2-cyclopentanedione and 1,2-cyclohexandione,which had been designed on the basis of some terpinoids structure -activity relationship,were synthesized and their anticancer activities on human tumor cell lines in vitro were tested.The results indicated that the bis-Mannich bases of 1,2-cyclopentanedione had strong activity,but the mono-Mannich bases of 1,2-cyclopentanedione and bis-Mannich bases of 1,2-cyclohexanedione revealed low antitumor activity.

Key words1，2-cyclopentandione;1,2-cyclohexanedione;Mannich bases;synthesis;anticancer activities

萜类化合物广泛存在于自然界中，活性范围也很广.其中含有α-亚甲基环戊酮、α，β-不饱和环戊酮、α-亚甲基γ-丁内酯结构的绝大多数化合物具有一定的抗癌活性.如二萜类化合物香茶菜庚素、大萼香茶菜甲素^〔1〕、溪黄草甲素^〔2〕及倍半萜类化合物土荆芥内酯^〔3〕、堆心菊内酯^〔4〕等.

Lee等^〔4，5〕研究倍半萜类的抗癌构效关系时发现，当萜类化合物的分子中含有共轭五元环结构时具有一定的抗癌活性.陈元柱等^〔6，7〕从结构化学的角度进一步阐明，萜类化合物分子中含有两个sp²杂化碳原子的五元环环内产生内应力，使环上双键的化学活性增高，易与癌细胞中含巯基的酶或其它活性物质进行Micheal加成反应，从而产生抗癌活性.

计志忠等^〔8〕在以上研究工作的基础上已设计合成了数百个未见文献报道的环戊酮类衍生物，并进行了抗癌活性筛选.其中2-正戊叉基-5-二甲氨甲基环戊酮(WB₈₅₂)等化合物具有较强的抗癌活性，现已获得了中国专利和美国专利.

根据以上萜类化合物的抗癌构效关系和环戊酮衍生物的抗癌活性研究，本文设计合成了1，2-环戊二酮和1，2-环己二酮Mannich碱衍生物并进行了抗癌活性试验.

1合成路线

以环戊酮为起始原料经溴化、水解、氧化制得1，2-环戊二酮.1，2-环己二酮是通过亚硒酸氧化环己酮而制得的，合成路线见图1.

Fig.1Synthesis of 1,2-cyclopentanedione and 1,2-cyclohexanedione

Sato等^〔9〕报道了1，2-环戊二酮和Mannich碱的合成方法，即1，2-环戊二酮与吗啉、哌啶、四氢吡咯等杂环胺在苯中脱水制得烯胺，该烯胺在二氧六环溶液中与甲醛水溶液反应得到了1，2-环戊二酮双Mannich碱.1，2-环戊二酮与吗啉在二氧六环溶液中直接进行Mannich反应只得到单Mannich碱.通过实验发现哌啶、四氢吡咯与1，2-环戊二酮在二氧六环溶液中反应可直接得到双Mannich碱，这可能与胺的碱性较强有关.按照Masao等^〔10〕报道的方法制得了1，2-环己二酮双Mannich碱(见图2).核磁共振氢谱显示1，2-环己二酮双Mannich碱存在互变异构体，而1，2-环戊二酮双Mannich碱只存在烯醇式一种结构.

Fig.2Synthesis of Mannich bases of 1，2-diones

2合成实验

化合物的熔点和沸点未经校正.红外光谱用岛津IR-27G红外光谱仪测定.核磁共振氢谱用ARX-300核磁共振仪测定.质谱用VG-707E质谱仪测定.元素分析用Carld Erba 1106型元素分析仪测定.Mannich碱的盐酸盐用氯化氢-乙醚饱和溶液制得.

2.11，2-环戊二酮的制备

按文献〔12〕报道的方法制备，收集95～100℃/5.3×10³Pa馏份，收率：22.1%(文献^〔11〕收率：23.6%～25.9%).

2.21，2-环己二酮的制备

按文献〔11〕报道的方法制备，收集90～100℃／5.3×10³Pa馏份，得无色液体，放置冰箱中变成白色针状结晶，收率：7.2%(以环己酮计，文献^〔12〕收率：10.4%，bp 75～79℃／2.1×10³Pa).

2.32-羟基-3，5-二［吗啉(4′)甲基］-环戊-2-烯酮二盐酸盐(RY-01)的制备

2-［吗啉基(4′)］-环戊-2-烯酮的制备：将2.0 g(20 mmol)1，2-环戊二酮、2.1 g(25 mmol)吗啉、60 mL苯加到反应瓶中，在回流下脱水约1 h(回流下来的苯变澄清).减压回收苯，置冰箱中冷却固化，用异丙醚重结晶，得棕色固体0.6 g，收率：18.1%.

2-羟基-3，5-二［吗啉(4′)甲基］-环戊-2-烯酮二盐酸盐的制备：将0.6 g(3.6 mmol)2-［吗啉基(4′)］-环戊-2-烯酮、0.7 g(7.5 mmol)吗啉、5 mL二氧六环加到反应瓶中，在室温下滴加0.6 g(7.5 mmol)37%甲醛溶液，在30 ℃反应过夜，减压回收溶剂.残留物冷却固化，异丙醚-无水乙醇重结晶，得丝状结晶(微带紫色)0.2 g，收率：18.9%，mp 123℃(文献^〔9〕mp 126～127℃).二盐酸盐mp 176～180℃.

2.42-羟基-3，5-二［哌啶(1′)甲基］-环戊-2-烯酮二盐酸盐(RY-02)的制备

将1.0 g(10 mmol)1，2-环戊二酮、1.7 g(20 mmol)哌啶、15 mL二氧六环加到反应瓶中，冰浴冷却至0℃.滴加1.5 mL(20 mmol)37%甲醛水溶液，室温反应过夜.过滤析出的固体，无水乙醇重结晶，得白色丝状结晶1.6 g，收率：53.7%，mp 128～132℃(文献^〔9〕mp 133～134℃).二盐酸盐mp 166～168℃.

2.52-羟基-3，5-二［吡咯烷(1′)甲基］-环戊-2-烯酮二盐酸盐(RY-03)的制备

将1.0 g(10 mmol)1，2-环戊二酮、5 mL二氧六环加到反应瓶中，冰浴冷却至0℃，依次滴加1.7 g(20 mmol)哌啶、1.5 mL(20 mmol))37%甲醛水溶液，很快析出白色结晶.过滤析出的固体，乙酸乙酯-无水乙醇(v∶v=1∶1)重结晶，得白色针状结晶1.0 g，收率：37.5%，mp 134～136℃(文献^〔9〕mp 127～128℃).二盐酸盐mp 158～160℃.

2.62-羟基-3-［吗啉(4′)甲基］-环戊-2-烯酮盐酸盐(RY-27)的制备

按文献〔13〕报道的方法制备，收率：38.3%，mp 146～148℃(文献^〔13〕mp 141.5℃).盐酸盐mp 166～168℃.

2.73，6-二［吗啉(4′)甲基］-环己二酮二盐酸盐(RY-28)的制备

将1.1 g(10 mmol)1，2-环己二酮、1.7 g(20 mmol)吗啉、15 mL二氧六环加入反应瓶中，冷却至0℃，缓缓滴加1.5 mL(20 mmol)37%甲醛水溶液，在室温反应过夜.回收溶剂，用异丙醚-无水乙醇重结晶，得无色块状结晶1.3 g，收率：45.4%，mp 123～124℃(文献^〔10〕mp 126.5～127.5℃).二盐酸盐mp 96～98℃.IR(KBr) cm^-1：3422(OH)，1679(C＝O)，1659(C＝C).¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.60～3.72(8H，2×CH₂OCH₂,m)，3.22(1H，＞NCH₂C＝，s),2.68(5H,d)，2.36～2.52(13H，m)，2.06(1H，m).

2.83，6-二［哌啶(1′)甲基］-1，2-环己二酮二盐酸盐(RY-29)的制备

将1.1 g(10 mmol)1，2-环己二酮、1，7 g(20 mmol)吗啉、10 mL二氧六环加入反应瓶中，冷却至0℃，缓缓滴加1.5 mL(20 mmol)37%甲醛水溶液，在室温反应过夜.过滤，析出固体1.6 g，无水乙醇重结晶得无色丝状结晶，收率：52.3%，mp 99～101℃.二盐酸盐mp 120℃(分解).IR(KBr) cm^-1：3422(OH)，1607(C＝O)，1678(C＝C).¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.15(1H，＞NCH₂C＝，s),2.27～2.64(14H，m),2.03(1H，s),1.33～1.61(13H，m).MS(m/e)：305(M⁺-1，1.15)，306(M⁺,0.25)，98(100).

2.93，6-二［吡咯(1′)甲基］-1，2-环己二酮二盐酸盐(RY-30)的制备

将1.1 g(10 mmol)1，2-环己二酮、1.4 g(20 mmol)吡咯烷、10 mL二氧六环<