摘要报道以环戊酮或环己酮为原料，经三步反应合成相应的带环三甲基硅基单保护的烯二炔.此路线原料易得、方法简便.

A Convenient Preparation of Trimethylsilyl Mono-protected Circled Enediyne

Zhu Jintao,Guo Huiyuan,Li Zuorong,Zhang Zhiping

(Institute of Medicinal Biotechnology Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing

100050)

AbstractHere is reported a convenient preparation of the trimethylsilyl

mono-protected circled enediynes and the circled bromodieneynes,which were produced

through three steps starting from cyclopentanone or cyclohexanone.

Key wordsenediyne antitumor antibiotics;mono-protected circled

enediyne;bromodieneyne;stability;synthesis

顺式-3-烯-1，5-己二炔系统是烯二炔类抗肿瘤抗生素的结构元件与激活枢纽^〔1～6〕.这类物质在激活后，分子中的烯二炔单元发生Bergman环化^〔7〕，产生双自由基切断DNA键^〔8〕.由于该类抗生素具有强烈的抗肿瘤活性，新颖的结构和独特的作用机制，正在引起越来越多的药学工作者关注.

文献报道烯二炔的合成一般有两种途径：其一，经过偶联反应^〔9〕，将端炔与通常是顺式的二卤代烯连接^{〔10，11〕}.其二，是引入两个炔基后，再通过消除反应形成中间的双键.上述方法由于原料昂贵难得、缺乏选择性、步骤多而给合成工作带来一些不便，设法直接利用单保护的烯二炔单元去合成将是有利的.另一方面，这类抗生素大都易失活而生成其环化产物.其烯二炔系统易发生Bergman环化，它既是此类抗生素发挥生物活性的部位，也是它们不稳定的根源所在.为此考虑到制备单保护的带有环的烯二炔单体，希望通过环的角张力来影响烯二炔系统发生Bergman环化的过程，以探讨或改进这类物质的稳定性.设计的单保护烯二炔的合成路线见图1.

Fig.1Route of synthesis

由环酮与三溴化磷及N,N-二甲基甲酰胺反应，能以50%左右的收率方便地制得(Ⅱ)^〔12〕，(Ⅱ)在钯催化剂存在下与三甲基硅基炔反应以90%以上的产率得到烯炔醛(Ⅲ)^〔13〕，(Ⅲ)先与四溴化碳和三苯基膦反应，再用正丁基锂处理得到烯二炔(Ⅳ)和溴代二烯炔(Ⅴ).

1实验部分

1.12-溴环戊烯醛(Ⅱa)及2-溴环己烯醛(Ⅱb)的制备

按Amold^〔12〕法制备.(Ⅱa)收率为41%，bp 41～43℃/0.267 kPa(文献收率：45%，bp 45～47℃/0.1999 kPa)；(Ⅱb)收率为48%，bp 65～67℃/0.267 kPa(文献收率：54%，bp 51℃/0.267 kPa).

1.22-(三甲基硅基)乙炔基环戊烯醛(Ⅲa)及2-(三甲基硅基)乙炔基环己烯醛(Ⅲb)的制备

氮气保护下，0.93 g(5.31 mmol)(Ⅱ a)的15 mL DMF溶液，加入1.73 g(17.14 mmol)三乙胺，0.33 g(0.28 mmol)四(三苯基膦)合钯，0.11 g(0^56 mmol)碘化亚酮，室温搅拌10 min，冰水浴冷却至0℃，滴加0.78 g(7^9 mmol)三甲基硅基乙炔的5 mL DMF溶液.滴加完毕后室温搅拌10 h，加入150 mL饱和氯化铵溶液终止反应.反应混合物以正戊烷提取(100 mL×3)，合并有机相，并以无水硫酸钠干燥，浓缩后，经硅胶柱层析〔展开剂为正己烷-乙醚(v∶v=10∶1)〕，得黄色油状物(Ⅲa)0.98 g(产率：90%).IR(液膜) cm^-1 ：2210，1660，1590；¹H-NMR(90 MHz，CDCl₃)δ：10.00(s,1H,CHO)，2.80～2.60(m,4H,CH₂CH₂CH₂)，2.01～1.88(m,2H,CH₂CH₂CH₂)，0.22〔s,9H,Si(CH₃)₃〕；MS(CI/CH₄)m/e：193(M⁺+ 1)，177，164，149，118.

按(Ⅲa)的制备法得(Ⅲb)，为黄色油状物，产率：96%，IR(液膜) cm^-1：2200，1650，1600；¹H-NMR(90 MHz，CDCl₃)δ：10.00(s,1H,CHO)，2.54～2.10(m,4H,CH₂CH₂CH₂CH₂)，1.70～1.50(m,4H,CH₂CH₂CH₂CH₂)，0.21〔s,9H,Si(CH₃)₃〕；MS(CI/CH₄)m/e：207(M⁺+1)，191，177.

1.31-(三甲基硅基)乙炔基-2-乙炔基环戊烯(Ⅳa)及1-(三甲基硅基)乙炔基-2-(2′-溴乙烯基)环戊烯(Ⅴa)的制备

0.67 g(20 mmol)四溴化碳溶于10 mL二氯乙烷，搅拌下加入三苯基膦1.05 g(4 mmol)的15 mL二氯甲烷溶液.搅拌20 min后，再加入0.42 g(2 mmol)(Ⅲa)的5 mL二氯甲烷溶液，搅拌2 h，TLC监测反应完成.加入4倍体积的正戊烷沉淀三苯基膦氧化物.过滤后，滤液浓缩，经粗短的硅胶柱过滤，以正戊烷洗脱，收集前150 mL洗脱液，浓缩得黄色油状物.不经进一步纯化直接用于下步反应.

上述油状物用15 mL THF溶解，在氮气保护下，冷至-78℃，加入4.4 mmol的正丁基锂溶液(1.6 mol*L^-1正己烷溶液).搅拌2 h后移去冰浴，室温搅拌2 h，加入饱和氯化铵溶液终止反应，以正戊烷提取3 次(100 mL×3)，合并有机相，并以饱和氯化钠洗一次，加入硫酸镁干燥后，浓缩，经硅胶柱层析(正己烷为展开剂)得淡黄色油状物(Ⅳa)0.17 g(产率：43%)和化合物(Ⅴa)0.19 g(产率：35%).

化合物(Ⅳa)：Rf=0.26(正戊烷)，IR(液膜) cm^-1：3300，2120，1250，1130，890；¹H-NMR(90 MHz，CDCl₃)δ：3.2(s,1H,C＝CH)，2.30～2.10(m,4H,－CH₂－CH₂－CH₂－)，1.70～1.50(m,－2H,－CH₂－CH₂－CH₂－)；MS(EI)m/e：188(M⁺)，173.

化合物(Ⅴa)：Rf=0.44(正戊烷)，IR(液膜) cm^-1：3080，2120，1560，1250，850；¹H-NMR(90 MHz，CDCl₃) δ：7.23(s,0.5H,CH＝CHBr，反式或顺式)，7.05(s,0.5 H,CHCHBr，顺式或反式)，6.40(s,0.5H，－CHCHBr－，反式或顺式)，6.21(s,0.5H,CHCHBr，顺式或反式)，2.60～2.40(m,4H,－CH₂CH₂－CH₂－)，2.20～1.80(m,2H,－CH₂CH₂－CH₂－)；MS(EI)m/e：270(M⁺，⁸¹Br)，268(M⁺，⁷⁹Br)，189，97，73.

1.41-(三甲基硅基)乙炔基-2-炔基环己烯(Ⅳb)及1-(三甲基硅基)乙炔基-2-(2′-溴乙烯基)环己烯(Ⅴb)的制备

按1.3节方法制得化合物(Ⅳb)和(Ⅴb)，产率分别为46%，52%.

化合物(Ⅳb)：Rf=0.24；IR(液膜) cm^-1：3300，2130，1250，1130，880，850；¹H-NMR(90 MHz，CDCl₃)δ：3.22(s,1H,C=CH)，2.30～2.10(m,4H,－CH₂－CH₂－CH₂－CH₂－)，1.70～1.50(m,4H,－CH₂－CH₂－CH₂－CH₂－)，0.15〔s,9H,Si(CH₃)₃〕；MS(EI)m/e：202(M⁺)，187.

化合物(Ⅴb)：Rf=0.51(正戊烷)；IR(液膜) cm^-1：3070，2110，1565，1250，945，850；¹H-NMR(90 MHz，CDCl₃)δ：7.20(s,0.5 H,CH＝CHBr，反式或顺式)，7.00(s,0.5 H,CHCHBr，顺式或反式)，6.40(s,0.5 H,CHCHBr，反式或顺式)，6.20(s,0.5 H,CHCHBr，顺式或反式)，2.40～2.20(m,4H,－CH₂CH₂－CH₂CH₂－)，1.75～1.50(m,4H,－CH₂CH₂－CH₂CH₂－)，0.20〔s,9H,Si(CH₃)₃〕；MS(EI)m/e：284(M⁺，⁸¹Br)，282(M⁺，⁷⁹Br)，267，269，267，203.

¹国家自然科学基金资助项目 No.29472084²通讯联系人

参考文献

［1］Lee MD,Manning JK,Williams DR,et al.Calicheamicins,a novel fa