中国药物化学杂志 1999年第1期第9卷 研究论文

作者：黄文龙何立文¹彭司勋

单位：中国药科大学药物化学研究室，南京 210009

关键词：异喹啉类；磷脂酶A₂；肿瘤多药抗药性逆转活性

摘要为寻找主要作用于钙或钾通道的新型心血管药物，在已有研究基础上，结合一些钙拮抗剂和钾通道调控剂的结构特征，设计合成了13个N-芳氧乙基取代的苄基／萘甲基四氢异喹啉化合物(Ⅱ₁～Ⅱ₁₃).初步药理试验结果表明：化合物(Ⅱ₃)和(Ⅱ₄)对高钾诱导的血管收缩抑制作用与粉防己碱相当，化合物(Ⅱ₅)抑制磷脂酶A₂活性较强，化合物(Ⅱ₃，Ⅱ₄，Ⅱ₆，Ⅱ₇)对肿瘤多药抗药性的逆转活性均超过阳性对照品维拉帕米.

Synthesis and Biological Activities

of 2-Phenoxyethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines

Huang Wenlong,He Liwen,Peng Sixun

(Division of Medicinal Chemistry,China Pharmaceutical University,Nanjng 210009)

AbstractIn order to search for novel cardiovascular agents,especially those compounds acting mainly on calcium or potassium channels,on the basis of the previous work of our laboratory,together with integration of the structural features of certain calcium antagonists and potassium channel modulators,thirteen N-phenoxylethyl-1-substituted benzyl naphthylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds(Ⅱ₁～Ⅱ₁₃)were designed and synthesized.Compound (Ⅱ₃) and (Ⅱ₄) were similar to tetrandrine on inhibiting high KCl(80 mmol5L+{-1})-induced contraction of rat aortia at 10^-6 mol*L^-1 concentration .Compound (Ⅱ₅) showed potent inhibiting action of phospholipases A₂ in vitro.The MDR reversal activities of compound(Ⅱ₃)，(Ⅱ₄)，(Ⅱ₆) and (Ⅱ₇) were more potent than that of verapamil at 10 μmol*L^-1concentration.

Key wordsisoquinolines;phospholipases A₂；MDR reversal activity

近年来的研究^〔1，2〕认为芳氧乙胺结构是α₁受体阻滞剂的一个母体结构，而许多抗心律失常药物均含有芳氧乙胺基团，据此，将芳氧乙基用作2位取代基，在苯环的不同位置引入电性、疏水性及空间位阻不尽相同的取代基，设计合成了13个未见文献报道的2-芳氧乙基四氢异喹啉类化合物(Ⅱ₁～Ⅱ₁₃），期望发现作用于钙或钾通道的心血管药物.

目标化合物的合成是通过Bischler-Napieralski反应制备得到3，4-二氢异喹啉化合物(1)，再在甲醇中以硼氢化钾还原得到相应的四氢异喹啉化合物(2).以(2)为原料，与各种1-溴-2-(芳氧基)乙烷反应，最终制备得到化合物(Ⅱ₁～Ⅱ₁₃)，合成路线及化合物结构见图1.

Fig.1Route of synthesis

1合成实验

熔点用b型管测定，温度均未校正；薄层层析板采用硅胶GF₂₅₄与质量-体积浓度为0.8%的CMC-Na蒸馏水溶液充分搅匀后铺板，经105℃活化1～2 h后置干燥器内保存备用，254 nm紫外灯显色；元素分析用Carlo Erba 1106型元素分析仪测定；红外光谱用Perkin-Elmer 983型红外光谱仪测定，KBr压片；核磁共振谱用JEOL FX 90W型核磁共振仪测定，TMS为内标；质谱用Nicolet 2000型傅里叶变换质谱仪测定.

1.11-溴-2-(芳氧基)乙烷的制备〔以1-溴-2-(对-溴苯氧基)乙烷为例〕

对-溴苯酚4 g(0.023 mol)悬浮于15 mL水中，加入1，2-二溴乙烷4 mL(0.4 mol)，升温至120℃回流，剧烈搅拌下慢慢滴下6 mol*L^-1氢氧化钠水溶液4 mL(0.024 mol)，保温反应5 h.反应毕，冷却，先向反应液中加入100 mL乙酸乙酯，再依次用1 mol*L^-1氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，冷冻，得白色晶体3.5 g，收率：54%，粗品直接用于下步反应.同法制得1-溴2-(对-氯苯氧基)乙烷，1-溴-2-(对-硝基苯氧基)乙烷，1-溴-2-(对-乙酰基苯氧基)乙烷，1-溴-2-(邻-硝基苯氧基)乙烷，1-溴-2-(2-硝基-4-甲基苯氧基)乙烷，1-溴-2-(2-乙酰基-4-氯苯氧基)乙烷.

1.2目标化合物的制备通法

化合物(2)4.5 mmol溶于乙腈20 mL，加入1-溴-2-(芳氧基)乙烷5.0 mmol，无水碳酸钠5.5 mmol，100℃回流反应30 h，冷至室温，乙醚萃取，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，滴加饱和氯化氢-乙醚溶液至pH 3，减压蒸干，无水乙醇或乙醚-无水乙醇重结晶，得相应的化合物(Ⅱ₁～Ⅱ₁₃).

1.2.16，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(对-溴苯氧乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(Ⅱ₁)：白色晶体，收率：38%，mp 209～211℃.元素分析C₂₈H₃₂NO₅Br*HCl，计算值(%)：C 58.09，H 5.75，N 2.42；实测值(%)：C 57.68，H 5.65，N 2.21.IR(KBr) cm^-1：3440，2480，2940，2840，1610，1590，1520，1490.¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.93～3.13，3.53～3.68(m,6H，2ArCH₂，OCH₂)，3.48，3.73，3.83，3.87(s,4×CH₃)，4.02～4.69(m,5H，C₁-H，2CH₂N)，5.73(s,1H,C₈-H)，6.58～6.83，7.33～7.44(m,8H，Ar-H).MS(SCI)m/e：544，542(M+1)，392，390.

1.2.26，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(对-氯苯氧乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(Ⅱ₂)：淡黄色晶体，收率：48%，mp 196～198℃.元素分析C₂₈H₃₂NO₅Cl*HCl，计算值(%)：C 62.96，H 6.23，N 2.62；实测值(%)：C 62.77，H 6.02，N 2.33.IR(KBr) cm^-1：3440，2490，2940，2840，1610，1590，1520，1490.¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.92～3.63，3.51～3.65(m,6H,2ArCH₂，OCH₂)，3.69，3.73，3.83，3.87(s,4×CH₃)，4.05～4.72(m,5H,C₁-H，2CH₂N)，5.73(s,1H，C₈-H)，6.50～7.18(m,8H,Ar-H).MS(SCI)m/e：498(M+1)，346.

1.2.36，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(2-乙酰基-4-氯苯氧乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(Ⅱ₃)：白色晶体，收率：26%，mp 180～182℃.元素分析C₃₀H₃₄NO₆Cl*HCl，计算值(%)：C 62.50，H 6.12，N 2.43；实测值(%)：C 62.22，H 5.97，N 2.21.IR(KBr) cm^-1：3440，2320，2960，2940，2840，1680，1620，1600，1520.¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.42(s,3H,COCH₃)，2.80～3.30，3.52～3.70(m,6H，2ArCH₂，OCH₂)，3.51，3.72，3.83，3.87(s,4×CH₃)，4.00～4.90(m,5H,C₁-H，2CH₂N)，5.89(s,1H，C₈-H)，6.59～7.56(m,7H，Ar-H).MS(SCI)m/e：540(M+1)，388.

1.2.46，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(对-乙酰基苯氧乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(Ⅱ₄)：淡黄色晶体，收率：38%，mp 202～204℃.元素分析C₃₀H₃₅NO₆Cl*HCl，计算值(%)：C 66.47，H 6.69，N 2.58；实测值(%)：C 66.36，H 6.88，N 2.67.IR(KBr) cm^-1:3440，2520，2960，2940，2840，1670，1600，1580，1520.¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.55(s,3H,COCH₃)，2.80～3.40(m,6H，2ArCH₂，OCH₂)，3.48，3.74，3.83，3.87(s,4×CH₃)，4.00～4.90(m,5H，C₁-H，2CH₂N)，5.74(s,1H，C₈-H)，6.58～6.98，7.86～7.96(m，8H，Ar-H).MS(SCI)m/e：506(M+1)，354.

1.2.56，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(对-硝基苯氧乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(Ⅱ₅)：淡黄色晶体，收率：49%，mp