我国新的GMP(1998年修订)经国家药品监督管理局颁布， 于1999年8月1日起施行。我所血液制品生产车间于1998年10月通过国家GMP认证。 以下介绍我所无菌药品厂房GMP改造的经验。

1厂区环境

按我国GMP第八条规定药厂内的环境主要围绕“不应对药品的生产造成污染”这一目的考虑， 重点是生产厂房的周围环境。

1.1地面

生产厂房周围地面主要采取绿化或硬化措施， 以达到覆盖沙土， 防止起尘的要求。 在绿化方面一般是种植绿期较长的草坪和常绿植物， 要避免带有花粉的植物， 因为花粉对于生产厂房的洁净会产生影响^［1］。 在硬化方面， 可采用铺设水泥石子或沥青等方法。 对于厂区的道路， 要给予划分， 尽可能实现人行、 货运两道独立使用。 如确有困难， 也可明确划分人行、 车行界线。

1.2各区合理分布

生活区、 行政区、 辅助区与生产区的布局， 主要是“合理”二字。 一般而言， 生产区应与其它区域分开， 便于厂区秩序和卫生的管理， 行政区应相对集中宜与生产区分界， 辅助设施则需根据为生产服务的便利来安排， 如配电室应利于保证供电， 减少线损等， 一般原材料和成品库房， 应距生产车间较近， 并且运输方便， 易燃易爆品库则严格按照有关规定距其它建筑物远些并相对独立。 锅炉房的位置也十分讲究， 既不能距厂房过远， 增加能源耗损， 又不能距厂房太近， 导致烟尘污染。 解决方法： ① 条件许可利用城市集中供汽， ② 把锅炉房设在本地常年主风向的下风侧， 尽量远离生产厂房， 最好相距(与生产车间)锅炉烟囱高度的12倍以上^［2］。

2生产厂房改造的几个问题

2.1合理布局

GMP第九条指出： “厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局。” 这就要求设计厂房， 要尽量按照生产工艺流程进行， 从原料进入到产品入库的各工序路线通畅合理， 不走回头路。 而不同洁净要求的洁净区和一般要求的区域， 应按照从普通到最高洁净级别， 逐级提高、 向心排布的原则考虑， 以利保证洁净区域正常运行。

2.2减少厂房直接与外界的通道

这里主要指生产厂房与外界相通的门和窗。 无菌药品的生产厂房内， 各级洁净室比较多， 因此， 厂房的门窗设置必须考虑为洁净室的正常运行减少不应有的负担。 首先是门， 按工艺流程中， 对人流、 物流的基本需要， 只设置必要的门即可， 且所有对外的门， 均应有自闭功能， 使开启时间尽量缩短。 对于窗户， 涉及问题较多， 应明确以下两点： ① 绝不能为通风换气而设置。 ② 窗子必须密闭， 特别是不能渗漏。 确实， 许多厂家为了采光等原因， 设置了铝合金大窗户， 使整个厂房的外观较为美观。 但在使用过程中却平添了不少烦恼， 一是清洁窗户比较困难， 二是窗户密封随着老化发展难以完全防止雨水渗漏， 三是窗户上的玻璃对室温的影响； 夏天阳光可以射入室内导致室温升高， 增加了厂房空气调节的负担。 因此， 不论是从工程造价还是从厂房的内在要求看， 最好还是最大幅度减少或不设窗户为宜， 即使厂房内全部采用人工照明， 从厂房运行费用综合分析， 其能耗也明显减少。

2.3厂房空间的要求

无菌药品生产厂房内部装修复杂， 各类区域划分迥异， 因此在选择和设计厂房时要注意两点， ① 尽量采取大跨度框架结构， 减少墙、 柱， 以给内部装修留有余地， 也为将来改造创造条件。 ② 层高要高， 主要考虑在满足各类工作区间应有的空间高度外， 还要考虑这类厂房特有的技术夹层需要。 洁净室的通风、 排水、 电路等管线大部分应从技术夹层中敷设， 同时， 日常维修在很多情况下也在此进行， 从这个意义上讲， 技术夹层也是工作区域。 因此， 土建设计时， 厂房层高应在4.5～5m之间为宜(即洁净室2.5 m左右， 相应的技术夹层2 m以上)。

3净化系统改造

GMP(1998)对洁净室的要求都作了原则的规定，我们主要讨论以下几个具体方面。

3.1净化空调系统的划分

一般在技改设计时有两种方案可以考虑： ① 整个车间布置一套净化空调箱， 各部位由送回风管道连接。 ② 按照生产工艺的特点， 设置几个独立的净化空调系统。 选择哪个方案， 主要应考虑净化面积、 工艺特点， 不能一概而论。

方案① 具有占地面积小、 运行管理集中、 施工方便造价低等优点， 适用于单一产品、 工序较少、 净化面积不大， 生产过程连续稳定的车间。 但对于那些净化面积大， 工艺复杂， 流程较长， 工序间操作不连续， 对净化和空气调节要求不一， 净化空间温度、 湿度变化较大的车间， 单一空调系统就必须加大空气调节力度， 增加能源的损耗。 方案② 虽有一次性投资大， 占地面积多， 管理分散的缺点 ，但能满足不同工序对净化空调的要求， 并且可以根据各工序操作时间的需要进行空气净化， 从长远的观点看， 符合经济运行的要求。

我所根据血液制品工艺的特点，把该车间的净化空调划分为6个独立系统即： 低温净化系统、 前工序净化系统、 洗瓶净化系统、 除菌灌装净化系统、 冻干净化系统以及包装、 实验室空调系统。 其中低温工序要求-5℃， 采用空调箱内降温和空气过滤， 然后送风至各风口， 保证了工艺需求。 洗瓶净化系统则根据其湿度大， 温度变化剧烈(有洗瓶、 高压蒸气、 干烤设备)、 精洗为万级， 粗洗要求一般洁净的特点， 将其净化的风量80?%送精洗间， 其回风全部排往粗洗间， 既保证了精洗间的洁净度， 又使粗洗间得到净化， 同时又保证了不干扰邻近(除菌、 灌装)净化系统。

3.2照度及洁净灯具安装形式

GMP(1998)将洁净室(区)的照度由原来的“ 厂房内照度不应低于300勒克斯(lx)”修改为“洁净室(区)应根据生产要求提供足够的照度。 主要工作室的照度宜为300 lx。”这一修改符合国际惯例和药品生产的实际。 WHO的GMP提出“制造区域应有良好的照明， 尤其是生产线上的目检部位”。 就生产区域整体而言， 照度应与相应空间内所从事的操作精密程度相联系。 日本工业标准照度级别里， 中精密操作才定在200 lx， 从制药行业的操作精细程度看， 整体比不上电子行业^［3］。

基于上述理由， 无菌药品生产车间照度可以按照非生产操作区域100～200 lx， 生产操作区平均照度为300 lx来考虑。 对于照度要求更高的具体部位如反应罐观察、 灯检、 灌装等采用局部增加照明， 而不必采用提高整个车间的最低照度值。

在洁净灯具的安装形式上， 嵌入式暗装可使洁净室吊顶表面平整， 便于清洁操作。 但对吊顶整体性有较大影响， 不利于技术夹层的承重维修操作， 同时安装缝隙的处理也较复杂。 我所采取的是全部明装形式， 但需注重穿线孔、 安装孔和灯具底座与吊顶平面的密封。 这样对于吊顶整体性影响不大， 运行实践证明符合洁净室的要求。

3.3洁净室的内表面改造

洁净室的内表面是指洁净室内的地面、 围护和吊顶以及相应的门窗设施。 洁净室的内表面状况如何， 直接影响室内洁净度的状况。 GMP(1998)第十一条对此已作原则规定。 由于我国长期推行GMP的结果， 促进了建材、 仪表等相关行业的发展， 净化装修所需的技术日臻成熟， 所需的材料已经门类齐全， 系列配套， 使得制药企业的技术改造更容易进行。

洁净室(区)可全部采用轻质夹心彩钢板做隔断围护、 吊顶和门， 生产操作观察固定窗(门也可以)采用45°斜角带密封条铝合金型材， 隔断与地面相接处， 采用铝合金圆角(如条件允许， 最好在隔断与吊顶， 及隔断拐角处也采用铝合金圆角)， 整体结构整齐、 清洁、 易于清扫。 这里要特别注重结构密封措施， 在彩钢板连接处， 圆角条两侧均应注以玻璃胶密封， 还应注意吊顶技术夹层一侧的密封。

对于洁净室(区)的地面面层， 普通水磨石地面已不能满足要求， 可以根据地面使用特点选择以下面层：

环氧自流平面层： 适用于有重物辗压， 且用水较多的工作室。 聚氨酯自流平面层： 适用于除菌， 灌装工作室， 由于它属于柔性面层， 可使工作人员增加舒适感， 减少疲劳。 这两类面层既可在水泥地面作， 也可在原水磨石上作， 都要求基本平整、 干燥。

3.4洁净区地漏改造

GMP(1998)第十八条规定：“地漏不得对药品产生污染”。 其附录中进一步明确：“100级洁净室(区)不得设置地漏”。 对于无菌药品生产而言， 除百级净化区外， 由于工艺的要求， 在净化室(区)内设置地漏是不可避免的。 关键在于地漏设置不对药品产生污染， 具体说不应对洁净室的净化产生不利影响。 要做到这一点， 洁净室地漏应具备五个条件： ① 耐腐蚀不生锈， ② 保证与地面结合紧密且流水通畅， ③ 具有防止溢流功能， ④ 具有液封功能， ⑤ 便于清洁和消毒。 为此，我所专门设计了一种洁净地漏， 该地漏为不锈钢材料制成， 具有内部液封、 防止溢流双重功能， 并且便于分件清洁， 便于消毒和排水通畅等特点， 加之对每一个洁净地漏与下水立管连接处加装返水弯， 改造的结果不仅避免了原地漏的不足， 而且其双重液封设计保证了清洁地漏内部液封扣钟时不洁空气的泄漏。