我国是乙型肝炎病毒(HBV)感染的高发区， 成人HBV感染率为42.4%～80.77%， HBsAg携带率为10.09%。 HBV对肝细胞无直接细胞毒效应， 其对肝细胞损害是通过免疫应答， 特别是细胞免疫所介导； 而机体免疫应答能力不足， 不能清除病毒感染， HBV在肝细胞内持续复制导致肝炎演变为慢性化的基本病理基础。 治疗的理想方案应是既能控制病毒复制又能调节宿主免疫应答。 本文就抗HBV药物评价如下：

1干扰素(IFN)

IFN对病毒无直接杀伤作用， 而是与细胞膜接触并在细胞内解除基因抑制产生抗病毒蛋白(AVP)， 这种AVP抑制病毒mRNA信息的传递， 可使病毒核酸分解， 从而病毒在宿主细胞内繁殖， 并可促进机体的自然杀伤细胞(NK细胞)和巨噬细胞对病毒感染的杀伤作用。

1.1赵有蓉等［1］用IFN α1b， 4×106u， 深皮下注射， 分qd和qod两组， 疗程3个月； IFN α1b 3×106u， 深皮下注射， qd，共3月。 HBeAg和HBV-DNA在治疗结束时阴转率为47.6%， 50%； 远期疗效优于近期； 隔日疗法并不亚于每日疗法， 且可减少副作用和总剂量。 口含干扰素片qd共6月， HBeAg和HBV-DNA， ALT复常为41.9%， 58.3%， 63%， 远期疗效较稳定， 无明显毒副作用［2］。 由于我国HBV感染呈现“免疫耐受” “基因整合” “基因变异” “IFN抗体”等复杂问题， 以及剂量与疗程、 种族、 性别、 感染因素、 病程、 病毒浓度等有关因素影响IFN疗效。

1.2联合治疗

姚光弼等［3］先用皮质激素4周， 再分别用IFN α2b 5×106 u和2.5×106 u， 3次/周， 各16周， HBeAg， HBV-DNA(DNAP)近期阴转率75%， 78%， 1 a随访阴转率为56%， 50%。 较单抗病毒药为佳。 Takano［4］等报告短程激素撤除， 继用抗病毒药物治疗， 可提高HBeAg转阴率， 使患者HBeAg转阴时间明显短于单用抗病毒药物治疗者。 皮质激素撤除引起的反跳与IFN可能起协同作用。 本法适用于转氨酶水平低， 对IFN单独应用反应差， HBV复制活跃的患者， 但有严重肝病者禁用。 由于短程应用皮质激素而改变患者机体对HBV的免疫状态， 可能引起不可逆肝功能代偿。

干扰素与白细胞介素-2合用， 干扰素与CD3AK(单克隆抗体激活杀伤细胞)合用， HBeAg， HBV-DNA阴转率分别为73.9%， 73.3%［5.6］。 均优于单独应用IFN， 上述两药起协同作用提高机体免疫功能， 增强对HBV的抑制作用。

2聚肌胞(polyl:C)

属干扰素诱导剂具有与病毒类似的结构， 可诱使机体产生IFN。 天津聚肌胞协作治疗1 012例慢性乙肝， 每次肌注2～4 mg， 每周2次， 疗程3～6月， HBeAg、 DNAP阴转率42.6%， 36.8%［7］。 有人用不同剂量ployl： C qd im共3月， 6 mg组和8 mg HBeAg、 HBV-DNA阴转率为59%， 61%； 1 a后远期疗效IFN效价测定等方面均明显优于2 mg组和4 mg组［8］。 IFN 3×106u+polyl：C 10 mg qd, im， 疗程3月结果表明合用优一两者单独应用［9］。 主要是polyl： C诱生的内源IFN和外源IFN共同作用于HBV抑制病毒mRNA翻释成病毒蛋白， 并增强患者免疫机能。

3胸腺肽(thymosin)

具有调节T细胞功能。 胸腺肽160 mg.d-1 iv连续2月， 第3个月改为2次/周， HBeAg， HBV-DNA阴转率为50%， 48%和干扰能相当， 随访3～9月， HBV-DNA阴转率上升到58%， 提示有治疗后作用［10］。 Andreone［11］等对17例CHB予胸腺肽-α1 900 μg.(m2)-1， 每周2次， ih 6个月， 疗程结束时完全应答率为29.4%(5/17)； 16例接受α-干扰素5Mu， 每周3次同样疗程， 完全应答为43.8%(7/16)， 两组间无显著性差异， 随访3个月后两组完全应答率分别为41.2%(7/17)和25(4/16)也无显著差异， 表明胸腺肽-α1， 可以抑制HBV复制， 产生渐进与持久的应答。 胸腺肽-α和IFN合用HBeAg， HBV-DNA阴转率62%， 68%优于单独用IFNα1b和IFNα2b［12］。 可能是胸腺肽产生免疫调节作用， 增强内源性抗病毒反应， 提高干扰疗效。

4乙肝病毒免疫核糖核酸(HBsAg-IRNA)

南京军区后勤部卫生部肝炎科研协作组报道HBsAg-IRNA和胸腺肽合用于处于HBV复制的慢性活动性乙型肝炎(CAH)HBeAg和HBV-DNA 1 a， 持续阴转率达40%、 35%疗效和人重组干扰素相似。 HBsAg-iRNA可传递对HBV的免疫活性， 能增强病人HBV特异性细胞免疫应答， 提高抗HBV的免疫功能。 胸腺肽对于CAH的TS细胞有激活作用， 合用增加疗效。 与阿昔洛韦联用， 阿昔洛韦15 mg.kg-1.d-1， 分4次口服， 抗乙型免疫核糖核酸1 mg，qd, im， 疗程6个月， HBeAg、 HBV-DNA阴转率为43.3%， 36.67%， 3个月随访阴转率为48.3%， 40.4%， 表明联用能有效抑制乙肝病毒的复制［13］。

5核苷类似物

首先磷酸化为三磷酸(TP)形式， 作为HBV聚合酶相应dNTPS的竞争抑制物， 发挥抗病素作用。

5.1阿糖腺苷(ARA)和单磷酸阿糖腺苷(ARA-AMP)

是第一个用于乙型肝炎治疗的核苷类似物， 在TP水平可阴断RNA诱导的DNA合成链终止， ARA-AMP 10 mg.kg-1.d-1.iv， 5 d后改为5 mg.kg-1.d-1共28 d， HBeAg、 HBV-DNA阴转率53.8%， 61.5%［14］。皮质激素撤除继以ARA治疗对抑制HBV复制并不优于单用ARA， 但对改善ARA所致药物副作用较单用为稍佳［15］。 由于ARA及ARA-AMP的抗病毒作用非病毒特异法， 而ARA-AMP又能抑制细胞聚合酶， 因而其肝外毒性较大。 5.2阿昔洛韦(无环鸟苷， ACV)

是第一个对正常细胞无毒的核苷类似物， 对HBV-DNA有很高要和力， 而对细胞聚合梅亲和的力小。 ACV 15mg.kg-1.d-1。 60 d和30 d 比有较持久的抗HBV复制作用［16］。 可能长疗程有利受病毒感染的细胞胸腺苷激酶磷酸化作用， 维护细胞内有效药浓时间较长有关。 与胸腺肽联用ACV 1.0 g 5%葡萄糖注射液500 ml、 胸腺肽60 mg量5%葡萄糖注射液25 ml中静滴qd， 平均用药57+27 d。 HBeAg， HBV-DNA阴转率为61%， 44%是有协同作用可提高和调节细胞免疫功能［17］。 和干扰素合用可增强疗效［18］。

5.3拉米呋啶(lamivudine， 3TC)

3TC是一种脱氧胞密啶核苷类似物， 全称2′， 3′一双脱氧-3硫胞嘧啶核苷， 主要是通过抑制HBV复制过程中逆转录酶的活性发挥其抗HBV作用。

Diestag［19］应用该药， 口服6个月后， 血清HBV-DNA阴转率达90%， 但HBeAg阴转率仅为29%， 停药后易复发， 治疗过程中可产生HBV-DNA突变， 形成耐药毒株。 对其耐药株采用famicidovir治疗有效， 联合用药可以提高疗效， 但后者不及以血清ALT水平较高及HBV-DNA水平较低者效果为佳［20］。 此外报道口服3TC 28 d后血清HBV-DNA降低2.8个对数级， 17例接受治疗的患者中4例HBV-DNA转阴［21］。 3TC口服给药， 吸收良好， 具有长期耐受性， 治疗期间对HBV有持久的抑制效应， 可望成为继α-干扰素之后， 治疗CHB的又一强效药物， 特别对干扰素治疗无反应， 血清ALT低水平， HBV-DNV高水平， 失代偿性肝纤维化等患者尤为适用。

6基因治疗

反义寡核苷酸(ASON)基因治疗有较大的应用前景。 反义寡核苷酸由病毒或脂传染胺介导进入细胞， 反义寡核苷酸被设计成能特异性结合RNA， 从而形成反义DNA或反义RNA杂交体， 进而制止RNA的复制， 反转录或mRNA的翻译。

吴祥甫［22］等证明与HBV前S2基因起始码5′端互补的15聚脱氧核苷酸-多聚赖氨酸可明显抑制HBsAg的表达。 姚心强等［23］等合成针对HBV的RNASPⅡ增强子帽区， 多聚腺苷信号区及S基因起始区的反交硫代寡核苷酸(asON)， 对HBsAg抑制率达85%～90%， 对HBeAg抑制率达50%～50%， 反复用药后HBV-DNA同样受控制。 asON应用2.2, 15细胞转种裸鼠， 建立荷瘤裸鼠HBV动物模型， 同样具有良好抗病毒效应。 反义寡核苷酸潜在优势在于它和病毒序列变异无相关性， 从而减少了形成或累积成“治疗逃逸突变株”的危险。 有可能为HBV的基因治疗提供一种新的手段。

7抗HBV中药

近年已确定大黄、 赤芍、 丹参、 蚤休、 北山豆根、 何首乌、 北野菊、 黄芪、 仙茅、 板蓝根、 仙鹤草等具有直接抗HBV作用： 香茹、 红花、 白芷、 川芎、 苏叶、 紫胡、 天麻、 冬瓜子、 汉防已、 艾叶、 桑白花、 车前子、 半夏、 青蒿、 黄芪等可诱导ANF产生； 人参、 白花蛇舌草、 冬虫夏草、 锁阳、 杜仲、 五味子、 猪苓、 枸杞子、 女贞子、 阿胶、 红花、 金银花、 鹿茸、 黄连等可促进细胞免疫与淋巴细胞转化功能， 中医辩证施治原理合理用药， 可弥补西药的毒副作用， 停药易反复之不足。

参考文献

1，赵有蓉， 张宝风， 郭树华， 等. 重组干扰素治疗慢性乙型肝炎1～7年随防. 中华肝脏病杂志， 1997，5(4)：216～218

2，倪洪田， 田庚善， 徐国柱， 等. 口含干扰素片治疗慢性乙型肝临床疗效观察. 临肝胆病杂志，1997，13(2)：90～92

3，姚光弼， 黄国忠， 张利民， 等. 基因工程干扰素2 b(intron A)治疗慢性乙型肝炎的研究. 中华消化杂志， 1991；11(3)：133～136

4，Takano S Omata M, Yikosuk O, et al. Effects of antiviral agents on chronic hepatitis B. Dig Dis Sci, 1992, 37:1633