胰岛素(insulin, INS)治疗糖尿病始于1921年， 迄今仍为治疗胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)的首选药物， 当非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)患者通过合理饮食与口服药物仍不能维持适宜的血糖水平时， INS亦作为最后的治疗选择。

INS主要为注射剂， 目前也由单一的注射剂向非注射给药和可调式给药方向发展。现就近年来INS给药系统的进展作一简述。

1被动给药

INS以被动给药方式进入体内， 药效随血药浓度的增加而加大至稳态， 最后INS被消除而使药效降低或消失。按给药途径不同可分为注射、口服、经皮及粘膜给药。

1.1长效注射剂和植入剂近年报道微球(囊)剂， 纳米球(囊)剂以及植入剂(implantation)等缓释剂制作为INS注射给药， 通常采用生物降解材料如聚乳酸(PLA)、羟基乙酸聚合物和它们的共聚物(PLGA)、聚3-羟基丁酸酯(PHB)、聚氰基丙烯酸烷酯(PACA)等作为成球(囊)材料。最早使用单体α-氰基丙烯酸异丁酯制成的INS纳米囊， 按12.5，25，50 U*kg^-1皮下注射糖尿病大鼠体内， 依据剂量的不同降血糖作用持续时间不同， 最长可达50 h^［1］。

腹膜内输注INS始于1970年， 用于改进IDDM糖尿病人的治疗， 特别用于多次注射或连续皮下输注INS的失败者。INS的吸收经门脉循环可更多地达到肝脏， 减少外周INS血症且作用时间明显延长， 但Haardt等应用交叉实验比较发现腹膜内植入控释泵输注(IP)INS费用是皮下注射(SC)INS 2.6倍^［2］。使用乙烯-乙烯醇(ethylenevinyl alcohol, EVAI)为INS载体皮下植入糖尿病大鼠， 血糖水平在6 h后逐渐从716.2 mg*dl^-1下降至94.6 mg·dl^-1， 可持续30 d以上。

连续腹膜内INS输注系统减少了使用外部便携式泵的不适， 避免了重复手术植入。通过控制器上显示在INS溶液使用完后向储液泵补充新鲜INS， 一般每月补充一次^［3］。使用交联聚乙基硅酮导管作成的可控型渗透泵装置植入IDDM病人腹膜内， 最长治疗可达30个月， 但HbA 1c有所增加， 从治疗3个月时的7.1%±0.61%增加到8.5%±1.08%(P＜0.05)^［4］。

腹膜内植入给药可能存在导管并发症。1995年， Renard等研究了51位IDDM病人使用硅酮包复的聚乙烯导管和输注型Hoechest 21 pH中性INS(400 U或100 U)的情况^［5］， 有24个病人被诊断共发生了34次导管障碍。

1.2口服给药口服给药方便、简捷， 患者依从性好。由于INS分子量大， 难以透过胃肠道粘膜且酶代谢使药物失活， 故人们采用酶抑制剂或改用适宜载体以提高生物利用度。

聚合物包衣制成的INS小丸或加入胆酸钠和大豆胰蛋白酶抑剂制成INS固体微片再用Endraghit L-100包衣后口服， 动物实验表明均具降血糖作用甚至还可延效^［6］。

以生物降解高分子材料氰基丙烯酸异丁酯为囊材利用界面缩聚法制成纳米囊， 降血糖作用可持续20 d^［1］。用RIA法测得， 大部分胰岛素分子(80%)与形成的纳米粒紧密相连， 处于包裹纳米粒的表面， 对蛋白酶降解有一定抵抗作用^［7］， 粒径小于300 nm还能穿透肠粘膜改变INS的分布以及它在组织器官中的代谢。Michel等通过纳米囊的家兔、大鼠、犬体内实验表明， 回肠是最佳的吸收部位。大鼠不同部位给药后第2天血糖的下降率分别为回肠65%， 胃59%， 十二指肠52%， 空肠52%， 结肠34%。纳米球(囊)经付结纤维通路(paracellular pathway)或派伊尔结(Payer's Patches, 小肠粘膜下淋巴组织集结)快速通过肠粘膜(约10～30 min)， 最长可作用18 d^［8］。Lowe等为减少INS降解， 把人体降钙素和INS同时包入聚氰基丙烯酸异丁酯纳米球中， 通过大鼠肠道吸收实验证实效果良好^［9］。也有报道将胆酸盐， 脂肪酸混合包囊形成INS胶束(micelles)， 通过对狗静注， 空肠和结肠给药的药代及药效学研究证实可增加肠道对INS的吸收^［10］。

近年国内亦有利用聚氰基丙烯酸丁酯制成INS纳米球， 体外释药持续时间长达800 h^［11］。用豆磷酯及胆固醇将INS制成口服脂质体， 亦具一定降血糖作用^［12］。

1.3经皮给药经皮给药可避免肝脏首过效应和消化道酶的影响， 但INS对皮肤的低渗透性是限制经皮给药剂型的最主要因素。近年来电渗技术(iontophoresis)和脉冲式经皮离子电渗治疗系统(transdermal periodic iontopherapentic system, TPIS)的应用， 使INS经皮给药的研究有了较大发展。

小鼠皮肤局部使用INS加二甲亚砜(DMSO)， 可使血糖水平在2.5 h内下降50%。而在电渗作用下INS溶液接触无毛大鼠皮肤， pH 3.68时血糖下降为71%。较小的电流即可达到促进INS吸收的目的， 且微弱的电流对皮肤没有损害。使用连/断比率为1∶1的高频脉冲电流治疗系统治疗糖尿病大鼠， 可迅速(10 min)达到INS的血浆峰浓度， 单独使用直流电INS的血浓度要低得多， 且药效没有脉冲电流持久。Rao等用DMSO和尿素作透皮促进剂， 在低电压下将INS通过离子导入人(尸体)皮肤， 相对于不加透皮促进剂的透皮量可分别增加10%和30%^［13］。

用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)制成INS亲水胶在脉冲电流作用下经皮给药， INS剂量为皮下注射6倍时可获得相当的血糖下降幅度^［14］。月桂氮酮(Azone)与INS离子导入大鼠体内有协同作用， 月桂氮酮、泊洛沙姆(poloxamer 188)和丙二醇三者合用具有特别显著的促进作用^［15］。

1.4粘膜给药INS粘膜给药包括经鼻腔、眼部、直肠、口腔粘膜及吸入给药。粘膜吸收INS可直接以粘膜部毛细血管进入血循环， 但因INS吸收穿透粘膜较慢及在吸收部位被各种酶代谢等原因， 一般粘膜给药常需加吸收促进剂以增加穿透作用， 提高生物利用度。

INS直肠给药生物利用度同鼻腔、口腔及舌下给药， 但加入5%的甘胆酸钠后， 则吸收效率鼻腔＞直肠＞口腔粘膜＞膜舌下给药； 与肌注相比， 鼻腔与直肠的吸收量只有其50%。HLB值在8～11的非离子型表面活性剂对粘膜吸收有较好的促进作用， 特别可作为粘膜吸收促进剂和酶抑剂的甘胆酸或其盐类^{［16，17］}。国内使用1%表面活性剂Brij 78, Brij 70, Tween-80， 牛黄熊胆汁酸作为粘膜吸收促进剂， 其中Brij 78最好。George等还发现1%皂甙即可达到增加眼部INS吸收入血循环和降血糖效果， 其它促进剂的作用顺序为皂甙＞褐霉素钠＞聚氧乙烯-9-月桂醇醚(BL-9)≥EDTA＞甘胆酸盐＞Tween-80。此外还有不少关于环糊精作INS吸收促进剂的报道， 通过大鼠实验发现不同环糊精促进INS药效大小顺序分别为DMBCD＞α-CD＞β-CD＞γ-CD＞HP-β-CD。

2可调式给药

INS通过缓慢连续给药系统达到长效的目的， 这种连续给药是否会导致病人持续低血糖存在争议。近年来随着对某些与人体生理节律有很强依赖性疾病的时辰动力学(chronokinetics)方面的研究的深入， 如何适应INS的体内昼夜节律成为INS择时制剂引人注目的一个方向。

2.1葡萄糖敏感给药系统于植入装置中加入葡萄糖传感器的设想早在60年代就已提出， 植入传感装置可使植入剂内INS随血糖变化而释放不同量的INS。

Armour等将葡萄糖传感器植入狗静脉内最长达108 d， 结果表明传感器长时间植入对葡萄糖的敏感性不下降且能在实验的几个月中随狗血流中葡萄糖变化而产生波动^［18］。将INS制成糖敏感微球剂其机理大都为葡萄糖与INS在另外一个化合物上竞争结合而达到葡萄糖敏感。Makino等将以亲和力结合的琥珀酰-苯甲酰胺-吡喃型葡萄糖甙INS(succinyl-amidophenyl-glucepyranoside insulin, SAPG-insulin)溶解、交联在伴刀豆球蛋白A(concanavalin A， Con A)上， 再通过界面缩聚法制成含Con A和SAPG-的尼龙微球自调式给药系统^［19］， 其微球平均直径为70 μm， 实验表明SAPG-insulin的释放随时间的延续， 据不同的葡萄糖浓度而呈现变化。

也可利用硼酸制成INS葡萄糖敏感凝胶系统^［20］。硼酸可与葡萄糖或其它多元醇络合， 葡萄糖遇此络合物可释放出INS， 故这种络合物可用于糖尿病治疗中的葡萄糖敏感INS控释系统。

2.2磁性及超声波控制这类系统通过磁性或超声波这类外界因素的变化而使INS给药系统脉冲式释药， 从而调节INS释药速率以满足体内的要求。

使用高分子材料(如EVAc等)制成的控释系统在磁力作用下可使聚合物骨架交联密度和致密性下降， 药物释放速率加快。释药速率除受外加磁场振幅、频率的影响外， 还与包埋入基质中的磁性物质的位置、方向及磁强度有关。包有磁性分子的INS海藻酸盐微球在使用外加磁场时该系统INS释放量比无磁场时大50倍。

超声波的空穴作用引起聚合物降解使药物释放。EVA1贮库型释药系统INS的释放速率可通过超声波的密度、频率或负载周期调节， 且超声波并不破坏INS。此系统植入糖尿病大鼠皮下， 在超声波为1 mHz， 1 W·cm^-2， 距离3 cm时， 超声30 min可使血糖急剧下降。

2.3其它利用可被电蚀的聚合物凝胶控制INS释放亦属外界<