血管紧张素转换酶抑制剂(ACEⅠ)在治疗高血压和其它心血管疾病具有较好的功效。其作用原理系抑制血管紧张素转化酶， 阻止血管紧张素Ⅰ变成血管紧张素Ⅱ， 从而减低由血管紧张素Ⅱ介导的一切作用， 达到降压作用。然而， 现发现在RAS系统中有相当一部分血管紧张素Ⅱ是由非ACE酶催化途径形成， 即糜酶(chymase )通路形成^［1］， 该酶主要分布在心肌、肝、血管、皮肤等组织， 在组织中形成血管紧张素Ⅱ。由此可知血管紧张素转换酶抑制剂并不能完全抑制Ang Ⅱ的形成， 一部分血管紧张素Ⅱ仍可从旁路(糜酶)途径生成， 从而影响了ACEⅠ的疗效。而血管紧张素(AT)受体拮抗剂则不同， 它主要在受体水平上起作用， 故无论Ang Ⅱ来源于AngⅠ或是糜酶的途径形成， 它均具有竞争性拮抗AT₁受体， 从而保证了更有效和完全阻断Ang Ⅱ的各种作用。此外， ACEⅠ抑制ACE时， 也同时抑制激肽释放酶， 使激肽降解减少， 结果循环中缓激肽蓄积而引起咳嗽的副作用， 而血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂就不影响激肽， 故无咳嗽的副作用。

已知血管紧张素Ⅱ是通过与细胞膜上特异性受体的结合而发挥作用。1989年发现血管紧张素有两种受体， 命名为AT₁和AT₂^［2］。这两类受体都与血管紧张素Ⅱ结合。AT₁的功能主要是介导血管、心肌的收缩、垂体激素和醛固酮的分泌、肾小管对水钠的重吸收和促进细胞增殖等。然而AT₁受体拮抗剂， 具有ACEⅠ所没有的效能是AT₁受体拮抗剂不阻断AT₂受体， AT₁受体阻断后， 由于反馈机制， 循环中血管紧张素Ⅱ产生增加， 内源性Ang Ⅱ与AT₂受体的结合增强， 刺激了AT₂受体。最新的研究结果表明， 血管紧张素AT₁受体拮抗剂的治疗作用， 部分是通过AT₂受体介导的。AT₂受体的功能， 目前尚未明了， 动物实验证明^［3］AT₂受体具有抗细胞增殖作用， 增殖效应在心肌肥厚、心肌梗死、血管损伤后的内皮新生和皮肤损伤组织修复等功能调节有关。此外， AT₂受体与胚胎组织的发育、生长有关。近年来， 人们对AT₂介导心脏血管重构和促进伤口愈合极为关注^［4］。即AT₂受体在逆转左心室肥厚和减轻蛋白尿、肾小球硬化有保护作用。因此， AT₁受体拮抗剂在阻断了血管紧张素Ⅱ引起的一系列效应， 同时又保留了AT₂受体的激动作用， 故发挥了双重作用。

近年来， 国外相继合成上市这一类特异竞争性AT₁受体拮抗剂， 现简介如下：

1洛沙坦(losartan)

洛沙坦是首先发现治疗高血压有效的非肽类AT₁受体拮抗剂， 临床应用的产品是钾盐(洛沙坦钾)， 1994年由美国默克公司推出上市， 商品名科素亚(Cozaar)。

1.1药理作用^［5］① 竞争性拮抗作用于AT₁受体， 拮抗血管紧张素Ⅱ所引起的收缩血管作用， 使外周血管阻力下降， 因此血压降低； ② 改善心力衰竭和减轻心肌肥厚， 由于Ang Ⅱ除具有调节血压外， 还具有促进细胞增殖， 促使心肌平滑肌增长和间质纤维化， 造成心肌肥厚， AT₁拮抗剂可拮抗上述作用； ③ 具有肾脏保护作用， 增加肾血流量、肾小球滤过率； ④ 减少醛固酮的分泌； ⑤ 其它作用如降低交感神经张力、抑制细胞增殖， 防止和减轻经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)后再狭窄， 改善血管和心肌顺应性， 抑制血小板聚集和血栓形成， 还可使血浆总胆固醇和血浆低密度脂蛋白浓度下降。

1.2药代动力学^［1］洛沙坦的口服吸收好， 不受食物影响， 口服生物利用度约33%， 本品经肝脏首过效应， 其中14%被转变成活性的羧酸代谢产物E₃₁₇₄， 其余部分转变为无活性的代谢产物。E₃₁₇₄拮抗Ang Ⅱ所致升压和血管收缩作用较原药强15～30倍。洛沙坦和E₃₁₇₄的血浆达峰时间分别为1 h和3～4 h。血浆蛋白结合率均＞98%， 分布容积为34 L和12 L。洛沙坦的消除半衰期约为1.5～2.5 h， E₃₁₇₄的半衰期较长为6 h， 其血浆清除率也比洛沙坦小得多， 因此在体内可维持较长时间的高浓度和比洛沙坦高几倍的AUC。这便是洛沙坦给药后具有较长时间降压效应的原因。此外＜5%的洛沙坦以原形从肾脏排泄， 30%的代谢产物从肾脏排泄， 而65%的代谢产物从粪便排泄。因此， 肾功能正常时对该药消除影响不大， 只有当肝功能严重受损时， 洛沙坦清除排泄减慢， 此时宜调整剂量。

1.3临床应用

1.3.1治疗原发性高血压洛沙坦对轻、中、重度高血压病人均有效。对3 700例轻、中、重度高血压病人^［5］进行了疗程8～12周的洛沙坦单独或与氢氯噻嗪合用的随机、双盲、多中心临床研究。结果单用洛沙坦50 mg， qd， 可使病人收缩压下降11 mmHg， 舒张压下降8 mmHg， 其中51%的病人舒张压降低到90 mmHg以下， 有效率为41～54%， 安慰剂组为10%。如与氢氯噻嗪并用， 有效率可提高到86.7%。另一项112名^［6］坐位舒张压为95 mmHg以上或24 h不卧床监测平均舒张压为85 mmHg以上的病人中进行的一项随机双盲、安慰剂对照试验中证明每日50 mg洛沙坦能使24 h血压降低， 其谷峰比约为70%， 说明每日给药一次洛沙坦能有效地控制24 h血压。

1.3.2对心衰患者的疗效Pitt^［7］报告一项722例老年心衰病人的研究， 所有研究对象年龄均＞65岁， 心功能Ⅱ～Ⅳ级心衰， 左室射血分数≤40%， 所有患者经2周安慰剂治疗后， 病人随机分为2组， 卡托普利组370例， 使用剂量由6.25 mg逐步调整到50 mg， tid(加用安慰剂qd)， 洛沙坦组352例， 使用剂量由12.5 mg·d^-1， 逐步调整到50 mg， qd(加用安慰剂tid)， 疗程48周。临床评估在剂量调整后每周一次， 以后每3月一次。结果： 两组心功能改善情况相似与基线比较， 均有显著改善， 治疗结束时， 洛沙坦组心功能(NYHA)Ⅰ或Ⅱ级患者占80%(治疗前为66%)， 卡托普利组为81%(治疗前为64%)， 研究期间， 洛沙坦组死亡或因心衰住院的患者为33例(9.4%)， 卡托普利组为49例(13.2%)， 危险下降32%。洛沙坦组退出研究或死亡的患者为65例(18.5%)， 卡托普利组为111例(30%)。洛沙坦组有43例(12.2%)患者因药物不良反应而停药， 而卡托普利组有77例(20.8%)停药。由于心衰加重而停药的在洛沙坦组有3例， 卡托普利组9例。因咳嗽停药卡托普利组有14例， 洛沙坦组没有。首次给药后出现低血压症状， 卡托普利组有7例， 洛沙坦为4例。研究结果显示与卡托普利比较， 老年心衰病人使用洛沙坦的死亡率较低， 洛沙坦组总死亡率下降46%， 心性猝死率下降64%。此外， 洛沙坦耐受性好， 因不良反应而停药的患者少。

1.4剂量对原发性高血压病人推荐为50 mg， qd, 通常治疗3～6周后达到最大抗高血压效应， 少数病人需100 mg·d^-1剂量， 肝功能损害病人初始量可减为25 mg， 对老年人或肾功能不全患者一般不需调整剂量。

1.5不良反应^［8］本品耐受性好， 副作用轻微， 与安慰剂相类似， 常见有头痛(发生率为4.2%)、头晕(2.4%)、乏力(2%)， 很少引起咳嗽反应， 因洛沙坦对血管紧张素转换酶无抑制作用， 不会提高缓激肽水平， 故不会造成ACEⅠ那样的咳嗽副作用。另外， 少数病人用洛沙坦后可出现高血钾， 特别是老年有肾功能障碍患者， 故宜监测血钾。洛沙坦具有致畸危险， 故孕妇及哺乳期妇女禁用， 此外， 对有肾动脉狭窄的病人慎用。Chan^［9］对84名有ACE1致咳嗽史的老年高血压病人， 采用双盲、随机分成3组， 洛沙坦组给予50 mg·d^-1， 赖诺普利组给予10 mg·d^-1， 美托拉宗(利尿剂)1 mg·d^-1， 每组28例， 连续用药10周。结果3组的咳嗽率分别为18%、97%和21%， 赖诺普利组显著高于其他两组， 而洛沙坦组与利尿组间无统计学差异。

最近美国FDA警告^［10］， 在Ⅱ、Ⅲ期临床试验中观察到约有1.9%患者可出现ALT升高， 因此， 对肝功能异常患者宜谨慎使用。

2缬沙坦(valsartan)

缬沙坦商品名Diovan， 系瑞士诺华(Novartis)公司开发的血管紧张素Ⅱ拮抗剂， 1996年获美国FDA批准。缬沙坦的作用特点^［11］为： 起效较快， 口服后1～2 h血浆达峰浓度， 最大降压作用出现在2～4 h， 口服消除半衰期为6 h， 主要经肠道和肾脏排泄， 分别为70%和30%。

2.1临床应用Coren报道^［12］， 168例轻至中度高血压患者， 随机口服缬沙坦80 mg·d^-1或氨氯地平5 mg·d^-1， 疗程12周。结果： 用药4、8和12周时缬沙坦和氨氯地平降压均有效， 两组降压效果相仿， 但缬沙坦的降压效果较氨氯地平稍好， 8周时缬沙坦的有效率为66.7%， 氨氯地平为60.2%(P=0.39)。缬沙坦为一长效的抗高血压药， 其谷峰比值为0.69。本品与小剂量氢氯噻嗪合用可增加疗效， 此外若与氨氯地平合并用药可避免单用氨氯地平10 mg所发生的水肿。另外， 本品有减缓左室肥大进程， 且降低左心室质量指数。

2.2剂量口服常用量为80 mg·d^-1， 对于老年人或伴有肾功能不全以及肝功能不全患者， 不需调整剂量。

3依贝沙坦(irbesartan)

依贝沙坦商品名Aprovel为法国赛诺菲公司和美国布迈-施贵宝公司合作开发的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。1997