据WHO的诊断标准： 肺动脉收缩压(PAPs)大于4.0 kPa(30 mmHg)， 舒张压(PAPd)大于2.4 kPa(18mmHg)， 肺动脉平均压(PAPm)大于3.33 kPa(25 mmHg)时的病理状态即为肺动脉高压症， 但目前国内外多主张安静时肺动脉平均压≥2.67 kPa(20 mmHg)， 运动时≥4.0 kPa(30 mmHg)即诊断为肺动脉高压。由各种疾病因素引起者称为继发性肺动脉高压， 以慢性阻塞性肺疾病(COPD)居多， 少数原因不明者称为原发性肺动脉高压。肺动脉高压与众多疾病有关， 它是COPD发展成肺心病中的中心环节， 是影响肺心病患者预后的重要因素之一， 有效地防治可延缓肺心病的发生， 改善肺心病患者的预后和降低病死率， 勿庸置疑， 长期氧疗是最确定和可靠的， 但由于家庭氧疗受到经济和设备条件的限制， 尚不能广泛普及。临床用于降低肺动脉高压的药物较多， 但有的对肺血管选择性差， 有的使心输出量降低或恶化血气等， 使临床应用受到限制。

粉防己碱(tetrandrine, TET)是从防己科植物粉防己中提取的生物碱， 具有广泛的药理活性^［1］， 用于风湿病的治疗已达数百年。实验研究及临床观察表明TET有明显的抗高血压作用。

1动物病理模型研究

COPD引起肺动脉高压的发病机理十分复杂， 其主要因素为： 肺血管阻力增加、血容量增多及血液粘度增加， 根据这些病理学基础， 已成功建立了动物模型， 并应用TET对其进行研究。

1.1缺氧性肺动脉高压模型缺氧能使肺血管收缩、痉挛。王怀良等^［2］研究了TET对犬缺氧性肺动脉高压时肺循环血流动力学及血气的影响。认为TET能明显降低由于缺氧引起升高的肺动脉压和肺血管阻力， 并能提高心输出量和氧运输能力， 而对系统循环和血气水平无明显影响， 有希望成为临床治疗肺动脉高压的药物。程德云等^［3］指出血小板激活因子(PAF)在低氧所致肺动脉高压的发病过程中发挥一定的作用。研究^［4］TET对缺氧性肺动脉高压的作用机制， 认为TET降低平均肺动脉压及肺血管阻力可能与Na-K-ATP酶的活性增加有关。经光镜和电镜考察结合形态计量学分析^［5］， TET对常压低氧性肺动脉高压大鼠肺血管形态学改变的影响， 主要通过抑制肺小动脉胶原纤维的增生和抑制缺氧引起的肺血管增厚和肌化， 使肺小动脉管腔狭窄明显减轻， 肺动脉压降低， 从而部分抑制肺动脉高压的发展。

1.2野百合碱复制之肺动脉高压模型张尚福等^［6］以野百合碱复制wistar大鼠动脉高压模型， 观察TET对其血流动力学作用及肺腺泡内动脉的影响， 结果表明TET可使肺动脉收缩压、右心室收缩压及右心房压分别降低28.0%， 28.3%及31.5%， 并使肺腺泡内动脉内皮细胞空泡减少， 内皮下腔缩小， 中膜胶原纤维和平滑肌细胞减少， 使管壁变薄， 有助于慢性肺原性心脏病时肺动脉高压的降低和肺腺泡内动脉构型的改善。随后又经光镜和电镜观察TET对野百合碱复制脉动脉高压大鼠肺腺泡内肺动脉构型的影响^［7］， 结果表明TET可使肺腺泡内动脉中膜厚度、中膜厚度占血管外径百分比、肌型动脉数及部分肌型动脉数减少， 并使无肌型动脉数增加， 肺腺泡内动脉内皮细胞变性减轻， 中膜胶原纤维和血管周围细胞(perivascular cells)的增生和肌样分化减少。张道荣等^［8］用特殊染色方法观察粉防己碱对野百合碱致大鼠肺动脉构型重建的逆转作用， 结果表明TET可选择性降低野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压， 并明显逆转肺血管及肺组织损伤， 降低肺动脉高压及右心室肥大， 而对体循环压力无影响。金鑫等^［9］每日2次(100，15 mg·kg^-1)给大鼠灌胃TET， 发现能抑制野百合碱复制的肺动脉高压。

2抗肺动脉高压的作用机理

TET不仅具有扩血管作用， 而且抑制胶原增生和肺小动脉平滑肌细胞的增生， 从而发挥降低肺动脉高压的作用。TET降低肺动脉高压的作用机理尚不完全清楚， 可能与下列因素有关。

2.1TET是一种钙离子拮抗剂文献报道TET是一种钙拮抗剂^［10］， 可阻止血管平滑肌的钙内流， 松弛血管平滑肌， 使血管扩张， 从而产生降压效应。白三烯的大部分属于收缩肺血管物质， 可引起支气管哮喘， 并收缩支气管血管参与肺动脉高压的形成， 磷脂酶A2(PLA2)可促进白三烯的生成， PLA2的激活需要钙离子的参与， 故TET的钙离子拮抗作用可抑制PLA2酶活性， 从而抑制白三烯的生成^［11］， 另外TET还有直接抑制白三烯的作用。

2.2降低肺内前列腺素F₂(PGF₂)^［12］花生四烯酸环氧化酶产物前列腺素PGF₂有收缩肺血管的作用， 收缩血管物质与扩血管物质的比例增加， 引起肺血管痉挛。TET可降低肺内PGF₂的含量， 使肺血管的收缩性降低， 从而降低肺动脉高压。

2.3降低血清血管紧张素酶的活化^［13］TET可降低血清血管紧张素酶的活力， 使血管紧张素Ⅰ转化成血管紧张素Ⅱ的量减少， 使肺血管收缩性降低， 亦可降低肺动脉高压。

2.4抑制肺腺泡内动脉中膜胶原及肺小动脉平滑肌细胞的增生TET可增强肺组织中超氧化物岐化酶活力， 加速氧自由基的清除， 避免肺内皮细胞受损和各种致纤维化因子的释放^［13］。还能降低肺泡巨噬细胞的活化^［14］， 减少巨噬细胞释放的多种因子， 对细胞生长也有明显的抑制作用^［15］， 抑制平滑肌细胞的增生， 继而减少肺腺泡内动脉中膜的胶原纤维， 发挥降肺动脉高压作用。

3疗效评价及临床观察

临床研究^［16］表明， 口服200 mg TET, 1 h后可显著降低肺总阻力和肺动脉压， 而对体循环总阻力、体动脉压及血气均无不良影响。以28例COPD继发性肺动脉高压患者为对象， 每天口服200 mg TET， 采用多谱勒超声检测法， 观察其近期疗效^［17］， 两周后发现肺动脉平均压和收缩压均显著降低， 右心室功能和动脉血气明显改善， 对体动脉平均压和心律无不良影响； 而对照组的各指标改善不明显。

4制剂学展望

临床及动物实验研究大多采用TET的水溶液剂和片剂， 而TET静注小鼠的LD₅₀为37.5±3.6 mg·kg^-1， 有人认为其安全性值得进一步评价^［18］。长期应用TET， 对组织细胞的毒性较大^［19］， 特别是可能导致严重肝细胞毒性， 现代医学研究证实TET对KB细胞、Hela S₃细胞有明显毒性^［20］。因此从制剂学的角度， 已有不少的研究将TET制成新剂型^［21］以减少其毒副作用， TET的脂质体和白蛋白微球均可保留原有疗效， 明显降低其细胞毒性， 肺靶向TET白蛋白微球可将TET靶向于肺部毛细血管床， 增加其在肺血中的滞留时间， 在提高疗效的同时， 既减少给药剂量又避免了药物的全身分布， 大大降低了TET的毒性作用。相信， 随着药用新辅料的开发和适合工业化生产的制剂工艺不断推广， TET的新型给药系统必将更好的发挥其抗肺动脉高压作用。

总之， TET在动物病理模型及临床研究方面已取得了可喜的成绩， 显示了其抗肺动脉高压的确切作用， 其临床应用前景将是令人鼓舞的， 但TET抗肺动脉高压的确切机理尚需进一步研究证实， 有关TET的长期疗效尚有待进一步观察， TET新剂型用于肺动脉高压尚需进一步研究。■

参考文献

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［2］王怀良， 刘可及， 金鑫， 等. 汉防己甲素对犬缺氧性肺动脉高压模型血流动力学的作用及对血气水平的影响. 中国医科大学学报， 1994， 23(4)：299

［3］程德云， 陈文彬， 杨小东. 常压低氧性肺动脉高压大鼠血中血小板激活因子水平的变化. 华西医科大学学报， 1996， 27(2)：139

［4］李为民， 陈文彬， 吴兆锋. 汉防己甲素对缺氧性肺动脉高压大鼠红细胞膜Ca²⁺-Mg²⁺-ATP酶及Na⁺-K⁺-ATP酶活性的影响. 中华内科杂志， 1997， 36(1)：38

［5］李为民， 陈文彬， 张尚福， 等. 汉防己甲素对缺氧性肺动脉高压大鼠肺血管形态学改变的影响. 华西医科大学学报， 1997， 28(4)：389

［6］张尚福， 孙本韬， 张杰， 等. 汉防己甲素治疗野百合碱诱发大鼠肺动脉高压的作用研究. 华西医科大学学报， 1995， 26(4)：378

［7］张尚福， 李俸媛， 雷松， 等. 汉防己甲素对肺腺泡内动脉构型重建和肺动脉高压的作用. 华西医科大学学报， 1996， 27(1)：59

［8］张道荣，王怀良， 刘小兵， 等. 粉防己碱对野百合碱致大鼠肺动脉构型重建的逆转作用. 中国医科大学学报， 1996， 27(1)：59

［9］金鑫， 章新华， 邢军， 等. 粉防己碱治疗野百合碱引起大鼠肺动脉高压及右心室肥大作用研究. 中国中药杂志， 1996， 21(12)：751

［10］郑秀凤， 卞如濂. 粉防己碱对KCl, CaCl₂和去甲肾上腺素诱发兔肺动脉收缩的影响. 中国药理学报， 1986， 7(1)：40

［11］王怀良， 刘可及. 汉防己甲素抑制大鼠肺泡灌洗中SRS-AR Ⅰ活性. 中国医科大学学报