大量研究结果证实， 动脉粥样硬化和冠心病(CHD)与高胆固醇血症有着密切的关系。据估计， 欧美有15%成年人因血脂水平升高而处于罹患心血管疾病的风险中。因此， 高水平的总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LD-L-C)已成为预防CHD的主攻目标。

人体胆固醇有两个来源， 每日从食物中吸收约300～500 mg和内源性生物合成700～900 mg， 可见抑制生物合成是降低血胆固醇水平的重要途径。而胆固醇生物合成的第一个限速酶是羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶。因此， 自20 a前发现第1种HMG-CoA还原酶抑制剂以来， 对高胆固醇血症的药物治疗已取得了长足的进展； 事实上， HMG-CoA还原酶抑制剂已经成为降低TC和LDL-C最有效的药物。美国国家胆固醇教育方案(NCEP)已把这类药物定为抗高脂血症的主要药物。此前， 已有洛伐他汀(lovastatin)， 氟伐他汀(fluvastatin)， 普伐他汀(pravastatin)， 辛伐他汀(simvastatin)4种HMG-CoA还原酶抑制剂上市； 1997年， Parke-Davis制药公司又推出了阿托伐他汀钙(atorrastatin calcium, AtvCa)， 因其具有超过前4种的优点， 至今已得到包括美、英、德等主要医药市场的认可及上市销售， 日益受到临床的青睐。

1化学特性

Atv是一种合成的五取代吡咯的立体异构体， 分子量1 209.42。其结构与氟伐他汀有相似之处， 而化学上与其它他汀类则十分不同。普伐他汀是通过自养奴卡菌(Nocardia autotrophica)作化学修饰产生的， 洛伐他汀和辛伐他汀是土曲菌(Aspergilltts terreus)的衍生物， Atv和氟伐他汀则完全由化学合成而得。

阿托伐他汀的结构式

Atv， 氟伐他汀和普伐他汀都是活泼的羟酸， 而与不活泼的内酯前体药洛伐他汀和辛伐他汀不同。含内脂的结构必须进一步水解成可供使用的β-羟酸形式。此外， 洛伐他汀和辛伐他汀在十氢萘环的第6位上都含有甲基， 从而有助于增强二者的亲脂性。Atv， 氟伐他汀和普伐他汀的亲水性较强。尽管尚未得证实， 但据推测， 由于三者具有选择性分布特性(包括较少向中枢神经系统渗透)， 亲脂性的降低会带来较低的副作用发生率。

2药理学

当前所使用的几种HMG-CoA还原酶抑制剂都具有相同的作用机制。然而， 动物试验表明， 这类药物并非完全抑制胆固醇的合成， 给药后仍有足够的胆固醇以完成生理功能， 例如固醇的合成和细胞的成长。

在使用Atv 4周后， TC和LDL-C的下降幅度最大， 甘油三酯(TG)最大幅度降低的时间尚不确切。Atv还可使高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平上升5%～15%。据推测， Atv降低TG水平基于两种机制： ① 对TG的清除增加。通过增加LDC-C受体表达， Atv可促进对极低密度脂蛋白(VLDL)和LDL微粒的摄取。这些LDL-C受体对VLDL微粒［含阿朴蛋白B(apoB)和阿朴蛋白E(apoE)］的亲和力比其对LDL微粒(只含apoB)的要强。② 在理论上， 治疗期中TG的合成减少， 用于制造VLDL微粒的胆固醇在使用这类药物期中也见减少。所以， 随着VLDL微粒的形成和分泌总量的减少， TG水平就降低。

所有他汀类药物都通过同一种机制发挥其降低胆固醇的作用， 而Atv比其它他汀类能更快地清除TG的原因还不清楚。据文献报道， Atv还能有效地降低纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)病人的LDL-C。HoFH是一种罕见的脂代谢紊乱， 其特征是机体不能合成具有功能的LDL受体。这类患者对其它他汀类的治疗反应极小， 而当其使用Atv时就可使LDL-C水平下降30%。据此， 可以推测Atv可能存在着一种与LDL受体生成无关的药理作用。

动物和体外试验表明， Atv还有另一药理作用。 与安慰剂组对比， 给予兔Atv钙(25 mg·kg^-1)， 可使其动脉粥样硬化面积缩小67%， 而同剂量的普伐他汀和辛伐他汀则无此作用。

3药代动力学

虽然他汀类有着同样的药理作用机制， 但其中个别药物的药动学特性和效力却各不相同。表1集中比较了这类药物的药动学特性。

3.1吸收和其它他汀类一样， Atv也要经过广泛的首过代谢。肝脏对药物的提取(extraction)把母药的绝对生物利用度大约限制在12%， 而使其全身利用度降低到30%。不过， 在使用大剂量时， 首过效应是一个可饱和的过程。当剂量从80 mg增加到126 mg时， 其AUC增加了7倍， C_max则增加了10倍。因此， 有人提出的推荐剂量应＜80mg·d^-1。有两项药动学研究也显示， 剂量从5 mg加至80 mg后， AUC和C_max就呈现超比例的上升。因此， Atv的吸收过程是非线性和剂量依赖性的。

每日清晨给药1次或每隔12 h 1次， 5～80 mg·d^-1 Atv的AUC是相似的。与其它他汀类相似， Atv的t_max为1～4 h， 达稳态血药浓度的时间需32～72 h。进餐使洛伐他汀的吸收增加， 但可使氟伐他汀和普伐他汀的吸收降低， 辛伐他汀则不受进餐的影响。一项临床前双向交叉试验证实， 在进早餐时一次给予Atv钙80 mg， 其平均C_max降低近50%，t_max延至10 h； 然而， AUC却只减少12.7%。可以想见， 食物只会影响其吸收速度， 而不会影响其吸收程度。至于食物对Atv药动学的影响是否微不足道或是否会削弱疗效， 有必要进行多剂量的深入研究。

不少研究者指出， 合成胆固醇的高峰时间为午夜至凌晨3时， 因此主张他汀类药物应在就寝前给药， 认为可发挥更强的降脂作用。当夜间给予Atv时， 虽然C_max下降31%， t_max延迟57%， 但这并不能带来TC和LDL-C进一步的下降。由于Atv抑制HMG-Co还原酶的半衰期长， 可望在整个给药期间能达到稳定的血药水平。因此， 生产厂家认为， 服用本品可以不必限定在某一时间。

3.2分布与氟伐他汀一样， Atv可以与蛋白高度结合(80%～98%)。这种结合状态有助于减少外周的副作用， 并使平均分布容积达到565 L。由于Atv独特的羟酸结构， 使其分布主要集中于肝、脾及肾上腺内。

动物实验表明， 即是给予母体中毒剂量的Atv亦无致畸作用。迄今尚未见到孕妇和哺乳妇女使用Atv的报道， 其安全性如何虽尚无定论， 但厂家已将其列入X类药孕妇禁用。母鼠给予Atv后， 仔鼠的血药浓度可达到母体浓度的一半， 因而哺乳妇女也应禁用。

3.3代谢和清除以原形经尿排出的Atv＜2%。在给予Atv后， 可测出一些具有和母药相似活性的代谢物。体外实验表明， 细胞色素P₄₅₀ 同功酶CYP3A4在这些活性结构(包括间位羟化和对位羟化产物)的形成中起作用。总之， 这些活性结构要占该药全部活性的70%。在动物体内， 间位羟化产物要经过葡糖醛酸化。和其它他汀类一样， Atv及其代谢产物主要经胆汁排泄， 且无肝肠循环过程。Atv的平均清除t_1/2接近12 h(13～24 h)， 且与剂量无关。尽管t_1/2＜24 h， 但由于该药可抑制HMG-CoA还原酶达20～30 h， 因此， 每日给药一次是可行的。其活性的增强很可能与活性代谢物的作用有关。

Atv的作用持续时间明显长于其它他汀类， 后者抑制HMG-CoA还原酶的t_1/2还不到3 h。

3.4特殊人群的药动学特点3.4.1老年人资料显示， ≥65岁健康老年人和19～35岁年青人均接受Atv钙20 mg·d^-1， 前者比后者的C_max高42.5%， t_1/2较长(18.8对13.8 h)。用药量相同时， 两组的LDL-C降低程度相似。据此， 老年组的C_max较高可能与老年人肝血流量减少有关， 因而老年人用药不必减量。

3.4.2男性和女性研究结果显示， 男性与女性相比， 前者的C_max高17.6%， t_max短40%左右。后者的t_1/2比前者约短20%。女性用药不必减量， 因二者的LDL-C下降程度无显著性差异。

3.4.3酒精性肝病患者给予酒精性肝病患者Atv钙10 mg·d^-1， 共10 d。与无肝病者相比， Atv的AUC随肝损害的严重程度相应增大， Child-Pugh A级病变者的C_max是无肝病者的5倍， B级者的C_max达到16倍。t_max和临床疗效则不受影响。和其它他汀类一样， Atv也应禁用于活动性肝病患者和原因不明的2次甚至多次血清转氨酶升高的病人。

3.4.4肾功能不全病人肾功能不全病人对Atv的药动学并无明显影响。从该药和蛋白高度结合的情况来看， 可以认为血透对其清除的影响很小。

4临床试验

不同类型的血脂代谢紊乱的病人分别接受Atv和其它他汀类， 结果显示前者可使LDL-C降低40%～60%， 后者则仅降低25%～35%； 前者可使TG下降26.5%～46.8%， 后者则仅下降4%～19%。尽管这些试验数据令人鼓舞， 但对研究结果的解释应持谨慎态度， 原因有二： ① 迄今， 大多数发表的研究结果是以摘要的方式公布的， 对众多试验所作的综述难免出现片面性， 有待多项完整的观察报告公开发表； ② 对上市不久的Atv有可能产生偏爱， 同时， 也会对以往使用的其它他汀类的看法产生偏倚。美国FDA已批准Atv的适应证有： HoFH， 辅助其它降脂治疗如LDL血浆除去法或胆酸螯合剂及其它降TC和LDL-C的方案无效者。与其它他汀类相比， Atv是该类中唯一可用于治疗HoFH病人的药物； 它还可用于降