目前，心脑血管病仍是危害全球人类健康和生命的主要疾病。动脉粥样硬化(AS)是缺血性心脑血管疾病的病理基础。业已证实，脂质代谢的失调，尤其是高胆固醇血症，乃导致AS的重要危险因素。血清胆固醇越高，冠心病发病越早越重。因此，血脂异常的防治在预防AS、冠心病、脑卒中等均具有十分重要的意义。羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂具有调整血脂，改善血管内皮功能、增强血凝纤溶、逆转AS、降低冠状动脉疾病等作用，疗效确切，不良反应较少，目前已广泛用于临床。

1作用机制

HMG-CoA还原酶抑制剂为他汀类药物。该类药物包括：辛伐他汀(simvastatin，Sim)、洛伐他汀(lovastatin，Lov)、普伐他汀(pravastatin，Pra)、氟伐他汀(fluvastatin，Flu)以及1997年新上市的阿托伐他汀(atorvastatin)和西伐他汀(cerivastatin)等。

1.1调整血脂

他汀类药物通过竞争性抑制肝脏合成胆固醇的限速酶HMG-CoA还原酶的活性，从而阻断HMG-CoA向甲基二羟戊二酸转化，减少肝脏内胆固醇的生成。亦可使细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体活性增强及数目增加，提高肝脏对循环血液中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的清除，从而明显降低血浆总胆固醇(TC)，LDL-C，极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)，并可提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的水平。其降低LDL-C作用以西伐他汀最强，降低同等程度的LDL-C浓度所需的剂量，比其他他汀类药物低50～100倍^［1］。

1.2改善血管内皮功能

动物实验和临床研究均已证实，血管内皮功能紊乱与高胆固醇血症和AS有密切关系。表现为对缩血管药物的反应增强而对内皮依赖性舒张剂反应减弱。胆固醇水平升高可直接损伤血管内皮细胞，导致功能紊乱^［2］。Driscoll等采用肱动脉内直接输注乙酰胆碱等方法发现Sim治疗后NO介导的血管舒张明显增强^［3］。李江等用无创伤性高分辨超声技术观察到高胆固醇血症患者血管内皮依赖性舒张功能明显受损，给予Sim治疗3个月后不但血浆胆固醇水平显著降低，且受损的血管内皮依赖性舒张功能亦有明显改善。高胆固醇血症患者降脂后内皮功能的改善程度与血浆TC、LDL-C的降低程度呈正相关，而与血浆TC、LDL-C的基础值无关^［4］。体外实验亦证实，高胆固醇血症可致兔内皮依赖性舒张功能减弱及收缩反应增强。Sim可逆转高胆固醇饲养兔的血管内皮功能紊乱及组织学改变。这源于其降低血浆TC水平，从而预防脂质在血管内膜沉积，阻滞高胆固醇血症损害内皮依赖性舒张功能^［5］。

1.3降低血小板聚集、改善血凝纤溶功能

一般认为AS斑块的产生和发展是由血栓形成和(或)纤溶功能缺陷所致。血栓形成和消除的关键是组织纤溶酶原激活物(t-PA)和纤溶酶激活物抑制剂-1(PAI-1)之间的平衡。研究发现，人体动脉严重粥样硬化的PAI-1mRNA较正常或轻度受损的动脉为高；与未发生AS的区域或健康的主动脉相比，AS区段内膜中的PAI-1浓度也较高^［6］。HMG-CoA还原酶抑制剂能降低PAI-1浓度，从而增强溶解血纤维蛋白的活性。毛昌朔等的研究显示，冠心病患者短期使用Pra后，t-PA较治疗前明显升高0.2±0.3U·ml^-1(P＜0.01)，t-PA/PAI-1比值升高0.3±0.6(P＜0.05)，表明纤溶能力提高。这有利于清除冠脉内纤维蛋白沉着引起的血栓栓塞，恢复血管畅通^［7］。Bevilacqua等应用Pra的随机双盲安慰剂对照研究显示，安慰剂组t-PA抗原无明显变化，PAI-1抗原和PAI-1活性有明显增加(P＜0.05)；Pra组t-PA抗原明显减少(P＜0.05)，PAI-1抗原无增加，而PAI-1活性却增加(P＜0.05)^［8］。

近年来对血液中反映纤溶活性和反映凝血功能的分子标志物D-二聚体(D-D)的研究表明，D-D对早期AS形成有促进作用。D-D是纤溶酶作用于交联纤维蛋白所形成的降解产物，因此可作为纤维蛋白生成和纤溶酶活性的标志。Salomaa等研究发现AS者颈动脉血浆D-D(432.9±32.9ng/ml)较无AS者(349.6±19.9ng/ml)明显增高，同时反映纤溶活性的t-PA和PAI-1亦明显增高，且D-D和PAI-1高者，颈动脉AS程度较重^［9］。小剂量Pra降低实验性高胆固醇血症兔血浆D-D，可能与其降低血脂、改善血凝纤溶功能有关^［10］。

血小板活性增加可在血管内皮损伤处粘附、聚集。血小板聚集的释放的某些生物活性物质(如血栓烷A₂、血小板源生长因子和PAI-1等)可影响凝血和抗凝、纤溶和抗纤溶的平衡，有利于AS形成。Flu和Lov通过位于血小板表面上的脂蛋白特殊结合位点与血小板结合，能显著降低高胆固醇血症患者的血小板活性，抑制血小板聚集。在浓度为1.0μg·ml^-1时，Flu和Lov对血小板聚集均有明显的抑制作用，其抑制率分别为34%和22%(P＜0.01)^［11］。

2临床应用

2.1对AS斑块的改善

他汀类药物不仅能减少斑块的发生，对已形成的斑块也具有逆转作用。32例稳定型冠状动脉疾病(CAD)患者应用Pra(40mg·d^-1)2.5月后，在血脂下降的同时血小板血栓形成的高、低切变率显著下降(由2.0±0.3micro2/mm降至1.3±0.3micro2/mm)，表明高胆固醇血症与损伤血管壁上大量的血小板血栓形成有关联，即Pra通过减少血栓形成而降低斑块发生率^［12］。一项多中心抗AS研究通过定量的血管造影结果显示，经Sim治疗后2～4a，冠心病AS损害进展延迟，Sim组新的损害及发生阻塞显著减少^［13］。Zhu等研究显示，Lov可降低实验性AS兔的血浆TC水平，延缓动脉粥样斑块的发展。Lov治疗组动脉壁病变明显少于高胆固醇血症组^［14］。

2.2对心血管事件的影响

他汀类药物通过改善血浆TC、LDL-C水平对高胆固醇血症患者有良好的治疗效果。血胆固醇浓度下降可使CAD危险性下降。斯堪的那维亚Sim存活率研究对4444例心绞痛或以前有心肌梗死的患者随机给予Sim或安慰剂。与对照组比较，Sim治疗组血浆TC和LDL-C水平分别下降25%和35%，HLD-C增加8%。平均随访5.4a，非致死性急性心肌梗死(AMI)的病死率下降37%，CAD病死率下降42%，总病死率下降30%^［15］。Furberg等为期3a的多中心安慰剂对照研究结果显示，Pra可使冠脉事件发生率减少55%，非致死性AMI减少67%；老年人冠脉事件发生率减少79%，非致死性AMI减少86%^［12］。

2.3PTCA术后再狭窄的预防作用

Pra调整血脂和抗血栓作用可减少PTCA术后再狭窄(RS)的发生率。208例冠状动脉狭窄≥99%拟行PTCA术的患者于术前1个月开始口服Pra(20mg·d^-1)，至PTCA时血浆TC已明显下降。PTCA术后3个月血浆TC仍维持正常水平。血管造影显示RS发生率27%。而对照组发生率为64%。作者认为血浆TC的下降率越高，RS发生率越低^［12］。

2.4预防中风

Pra是第一个在美国获准用于曾患有心肌梗死的患者及胆固醇水平正常(总胆固醇水平低于240mg·dl^-1)者以预防中风或短暂性缺血发作(TIA)的HMG-CoA还原酶抑制剂。随后，Sim也用于具有高胆固醇水平和冠心病高危患者，以减少首次中风或TIA的危险。研究结果表明，Sim20mg·d^-1或40mg·d^-1治疗与安慰剂比较，明显减少中风和TIA的发生(28%)^［16］。

2.5对肾病综合征性高胆固醇血症的作用

Pra不仅能降低肾病综合征患者的血脂水平对肾功能也有改善作用。鲁盈等采用嘌呤霉素肾病综合征动物模型法观察Pra的作用。结果显示，肾病治疗组血浆TC，VLDL和LDL均明显低于肾病对照组(P＜0.05)，同时肾损伤也明显减轻。两组肾小球硬化指数差异显著(P＜0.01)^［17］。30例肾病综合征高胆固醇血症患者应用Pra治疗4周后，患者血浆胆固醇，TG，LDL明显下降，蛋白尿减少亦比对照组明显(P＜0.05)^［18］。

2.6对糖尿病性高胆固醇血症的作用

91例Ⅱ型糖尿病患者应用Pra(10～20mg·d^-1)4周后，血浆TC，LDL-C显著下降，HDL-C升高，TG轻度下降。Napoli等报道Pra(20mg·d^-1)单用或合用吉非贝齐(600mg·d^-1)治疗中度高血糖性高胆固醇血症，18个月后TC，LDL-C减少，而LDL-C显著升高^［12］。

此外，他汀类药物在人体心、胰、肾等器官移植术后防治高胆固醇血症及冠心病亦有益处。

总之，HMG-CoA还原酶抑制剂是一不良反应少，安全性好，且疗效确切的强效血脂调节剂。已在心血管和其他多学科有关血脂异常的疾病中发挥治疗作用。随着对HMG-CoA还原酶抑制剂研究的进一步深入，必将显示出更广阔的应用前景。

参考文献

［1］周斌.降血脂药cerivastatin.国外医药，1998，19(5)：271～272

［2］GalleJ, BassengeE, Busse R. Oxidized low density lipoproteins potentiate vasoconstrictions to various agonists by direct interaction with vascular smooth muscle. Circ Res, 1990, 66:1287～1293

［3］Driscoll GO, Green D, Taylor RR. Simvastatin, an HMG-Coenzyme A reductase inhib