随着控制释药技术的不断提高，及至90年代，多层片释药系统(multiple layer tablet as drug delivery system)越来越受到重视。该系统是在骨架片的基础上发展的一种多相释药系统^［1］，它由含有药片心及一层或多层屏障层(barriers)组成，屏障层作为释药调节层，通过减少药物的释放表面积及限制溶剂的渗透速度，延缓溶出介质对片心的作用，达到控制释放的目的。片心有骨架缓释型及速释型，外层阻滞层对心片进行一层或上下两层覆盖、周边覆盖或阻滞层压制包裹片心形成包心片(press coated tablet)。这种技术可针对药物不同的溶解特性^［2］及生物学特征，对药物的释放作更为精细的调节以满足各种需要，包括不同性质的复方药物在同一系统中的释放调节。阻滞层可根据药物性质特性选用溶解性、膨胀性的高分子聚合物或生物可降解物质^［2］。

1992年在美上市了一种利用技术研制的盐酸地尔硫24h给药一次的剂型(商品名为Dilacor XR)^{［1，3，4］}，该制剂由2～4个三层片组成(装入一个胶囊以获得不同剂量组)，每个三层片由含药亲水性聚合物骨架片心和两层阻滞层组成。溶出的开始阶段，阻滞层限制骨架片心暴露于溶出介质的表面积及骨架片膨胀扩散速度，使药物释放速度降低。这种作用特别对水溶性大的药物能有效地抑制其突释作用。随着时间的增加，一方面骨架片心水合速度降低，膨胀扩散速度变慢，药物释放速度减缓；另一方面，阻滞层的溶蚀或膨胀，使释药表面积增加，药物释放增加，两方面的作用使这种释药系统药物的释放达到零级过程或者所需要的释药行为。

1995年，Conte等人申请一种专利技术“tablets with controlled rate release of active substances.”^［5］，亦是将阻滞层(含HPMC、EC等聚合物)以不同方式对含药片心(以盐酸地尔硫节卓及维拉帕米作模型药物)进行覆盖，使单面、上下两面、周围环绕等形式控制药物的释放达零级。

多层片控制释药具极大的灵活性，除了以上零级释药外，还可获得其它释药形式如快慢型(quick/slow)、双峰型(bimodal)、脉冲型(pulsatile)及延时型(delayed)等。

快慢型是一种较为简单的双层片装置，包括上下两层，一层为快速释药层，接触体液后迅速释药，达到有效血药浓度或治疗浓度；另一层为缓释层，较长时间维持释放药物，长时间发挥药效。如含双氯芬酸钠25 mg快速释药层与125 mg慢速释药层组成的双相系统(biphasic system)， 能在2 h以内达到最高血浓，并维持该浓度在12 h以上^［1］。国内双层片的研究文献报道只有快慢型，如复方盐酸伪麻黄碱双层缓释片^［6］及沙丁胺醇双层缓释片^［7］。

一种为先慢后快的双峰型释药多层片装置，是一种凸镜形式的三层片^［8］，释药曲线呈“S”型，含药片心由上下两层溶蚀型阻滞层覆盖，阻滞层厚度或组成不同，从片心表面移去的时间不同。溶出开始阶段，暴露于溶出介质的表面积较少，仅为侧面的环绕部分(通过两层凸型阻滞层控制面积大小)释药受到限制，当一层阻滞层从片心移去后，可获得一个突释剂量，形成脉冲释药(pulsatile release)，以达到特殊的治疗作用，特别适合于治疗依赖于生理规律疾病的药物，抗高血压药硝苯地平、盐酸尼卡地平制成这种释药系统，服药后可控制药物于数小时后脉冲释放，即可针对高血压的发病规律释药。Song等研究了一种先慢后快释药型的双层片装置^［9］，采用生物可降解物质聚乳酸羟基乙酸(PLGA)作阻滞剂，一层为药物加PLGA的骨架层，一层仅为PLGA，药物的释放依靠PLGA的溶蚀控制。溶出的起始阶段表现为慢释药相，因为PLGA在此阶段表现出双重阻滞作用，即减小含药骨架层释药面积及骨架层PLGA的阻滞作用；当PLGA层移开后，含药层释药面积增加及PLGA溶蚀加快，表现为快释药相，为典型的双相释药特征。

另一类型的多层片装置，是一种采用包心片压制技术^{［10，11］}制备的双层包心片。外层阻滞层整个包裹含药片心，片心可为速释型或骨架型，起贮库作用；阻滞层可含药或不含药，为凝胶型或溶蚀型，控制片心或外层的药物释放，不同类型可依据设计目的进行。Conte等人申请了一种延迟释药型包心双层片专利^［12］，该装置是将含药片心与不含药HPMC亲水凝胶层压制而成，分内外两层。外层阻滞层使药物释放延迟，具定时释药作用。它的目的是要求药物释放符合生理节律及病理生理要求，特别针对发病具时间规律性的高血压、哮喘等病的治疗。另外，这种系统药物的释放更符合药物本身的生物学性质，如药物本身受胃pH、酶等影响需进入肠中释放，延迟释药是非常适合的。平川善行等发明的一种“向肠道目标部位控制释放药物活性成分的药物制剂”^［13］是一种双层包心片，含有药物活性成分的片心用肠溶的聚合物包裹片心，药物在胃中释放，到肠中特定部位才迅速释放出来。肠溶的聚合物包括纤维素衍生物、聚乙烯衍生物、丙烯酸共聚物等，适当地掺入疏水性物质，可控制外层的释放速度，适合于各类口服型药物。

在双层包心片的内外片层中均加入一定量的药物，外层阻滞层释药达到治疗效果的剂量(第一剂量)，内心片释放维持剂量，这种释药系统具有双重作用(dual-action)^［14］，很容易调节起始释药量，特别是对水溶性强的药物，能有效地抑制突然释放；同时增加中后期释药量，特别是对半衰期短的药物而需加大维持剂量，这种释药方式很适合。

多相释药系统，可针对药物不同的理化性质及生物学特征，对系统中药物的释放作更精细的调节，根据不同的需要设计释放模式。该系统宽广的适应性，必将为更多特殊理化性质、特殊生物学性质及不同治疗需要的药物进行控制释放研究提供应用，为临床用药提供方便。

参考文献

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［5］Conte U, Arsizio B, Manna AL, et al. Tablets with controlled rate release of active substances. US Patent. 5422123

［6］顾瑾， 屠锡德， 杨丽莉， 等. 复方盐酸伪麻黄碱双层缓释片研究. 中国药科大学学报， 1996， 27(12)：711～717

［7］张毅兰， 侯惠民. 沙丁胺醇缓释双层片的研究. 中国医药工业杂志， 1997， 28(7)：305～307

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［10］Conte U, Maggi, L, Torre ML, et al. Press-coated tablets for timeprogrammed release of drugs. Biomaterials, 1993, 14:1017～1023

［11］Moussa IS, Cartilier LH. Evaluation of cross-linked amylose press coated tablets for sustained drug delivery. Int J Pharm, 1997, 149:139～149

［12］Conte U, Arsizio B, Manna AL, et al. Pharmaceutical tablets releasing the active substance after a definite period of time. US Patent. 5464633

［13］平川善行， 吉野广祐， 福井荣司， 等. 向肠道内目标部位控制释放药用活性成分的药物制剂. 中国专利. CN：1116523A

［14］Dansereau. Dual-action pharmaceutical tablet. Europe Patents. 384514

(19990806收稿)