摘要血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)具有重要的生理功能，对血压、水和电解质平衡产生有力的影响；它还具有病理生理作用，在高血压的病因学中占有重要的地位；此外，AngⅡ也是一种促生长因子。AngⅡ主要通过其与细胞膜上的AngⅡ受体结合而发挥其固有的作用。

1989年，Whitebread,Chiu根据药理特性将AngⅡ受体分为两型。近年来由于分子生物学、生物化学研究技术的进展，非肽类AngⅡ亚型受体阻断剂的发现及其在临床上的应用^［1］，有关AngⅡ亚型受体的研究进展迅速并有重要突破。

目前已发现有多种AngⅡ亚型受体，应用放射配体结合实验，根据其对非肽类AngⅡ受体阻断剂的亲和力不同，AngⅡ受体可分为AT₁及AT₂受体。AT₁对洛沙坦(losartan)、维沙坦(valsartan)的亲和力高(Ki≤50nmol^.L^-1)；AT₂对PD123319的亲和力高(Ki＜10nmol^.L^-1)(图1)。在大鼠AT₁又可分为AT_1A、AT_1B，此外正在进行药理研究的还有AT₃、AT₄受体等。

图1卡托普利对血管紧张素转化酶(ACE)的抑制

作用，洛沙坦及PD123319对血管紧张素Ⅱ受

体二种亚型(AT₁及AT₂受体)的阻断作用

AT₁及AT₂受体在体内的分布与密度有较显著的种族及组织差异性。AT₁存在于多数器官组织(血管平滑肌、肝、肾、肺、脑、肾上腺皮质球状带)中；AT₂主要分布于子宫、肾上腺髓质、脑及胎儿组织；现已克隆出多种哺乳动物(如大鼠、牛及人类)的AT₁受体，鸟类及两栖类动物的AT₁也已克隆出，并测出其受体蛋白分子量、氨基酸序列。如AT_1A的分子量为40855，由359个氨基酸组成；AT_1B也有359个氨基酸，有18个氨基酸与AT_1A不同，主要在羧基端，氨基酸序列相同达94%，分子量为40949。AT₂受体也已克隆出，有363个氨基酸，分子量为41220，有34%氨基酸与AT₁同源^［2～4］。AngⅡ的多数作用主要通过AT₁受体而介导，激动AT₁受体，引起血管收缩、血压升高，并有促醛固酮分泌及细胞增生等作用。在人心房肌AT₂与AT₁的比例为2∶1，但AngⅡ的正性肌力作用主要通过AT₁介导。有关AT₂受体介导的生理功能至今还不甚清楚，据近期报道，激动AT₂受体可能引起细胞分化、再生，抗细胞增生，凋亡，血管扩张等作用。

AT₁和AT₂受体均有7个α-螺旋跨膜结构域，对AT₁受体的配体结合部位的研究发现：非肽类AngⅡ受体阻断剂可与AT₁受体的Ⅱ→Ⅶ跨膜结构域结合，其中Ⅶ跨膜结构域的一些氨基酸残基也是AngⅡ与非肽类AngⅡ受体阻断剂的共同结合部位。非肽类阻断剂(包括非竞争型及竞争型)可使跨膜结构域构象发生改变或取代AngⅡ与跨膜结构域的结合部位。

AngⅡ亚型受体胞内信息转导过程的研究发现，AT₁属与G蛋白偶联的受体，需G_i、G_q蛋白介导AngⅡ的细胞作用；而AT₂受体是否与G蛋白偶联，至今尚不清楚(但可能涉及酪氨酸磷酸酶，此外在大鼠脑内发现AT₂亚型对GTPrS及百日咳毒素预处理较为敏感)。AT₁受体与G蛋白偶联，胞内信息转导是通过多种途径实现的：①激活磷脂酶C，产生IP₃，释放胞内Ca²⁺，激活蛋白激酶C，激活Ca-ATP酶；②激活磷脂酶A₂，生成花生四烯酸；③激活磷脂酶D，生成磷脂酸及胆碱；④激活电压依赖性钙通道；⑤抑制腺苷酸环化酶等^［5］。

非肽类AngⅡ受体阻断剂包括：①非肽类AT₁受体阻断剂：如洛沙坦(Dup753,pA₂=8.48)，L-158809(pK_B=9.5)，SC51316(pA₂=8.9)，SR47436(Erbesartan,pA₂=9.5)，SK&F018566(pA₂=9.6)等。②非肽类AT₂受体阻断剂：如PD123177，PD123319，WL-19等。③非肽类AT₁及AT₂受体阻断剂：如BIBS222，BIBS39等。

洛沙坦(芦沙坦，氯沙坦，losartan,常用其钾盐losartanpotassiumC₂₂H₂₂CIN₆OK，461.01，商品名：科索亚，Cozaar,Dup753,MK954),为苯基四唑取代咪唑类化合物^［6，7］，是第一个可口服并有良好抗高血压作用的AT₁受体阻断剂，已通过FDA批准，现在国内亦已上市，对AT₁受体的选择性为其对AT₂受体的10000～30000倍，口服或静脉给药都能降低依肾素性或自发性高血压大鼠的血压，在离体兔主动脉条竞争性拮抗血管紧张素Ⅱ所致收缩反应(pA₂值为8.48)，其抗高血压疗效与依那普利相似，给药后3～6h达最大降压作用，持效24h，并能逆转左室肥厚与促进尿酸排泄。口服易吸收，受胃中食物影响较小。生物利用度为33%，口服后约有14%在体内代谢成其活性代谢物EXP3174，后者在给药后3h血中浓度达峰值，对AT₁受体的作用比洛沙坦强10～40倍，洛沙坦及EXP3174的t_1/2分别为2及6～9h，大部分药物在体内被代谢，仅少量洛沙坦及EXP3174随尿排泄。用于治疗高血压，口服50mg，qd，或25mg，bid，不良反应较少。少数患者用药后出现眩晕，低血压、头痛、胃肠不适、皮疹、高血钾。干咳为ACEI的主要不良反应，但在应用洛沙坦时很少发生。禁用于孕妇、哺乳妇女、肾动脉狭窄患者。肾功能不全者剂量应适当减少。肝病患者慎用。

维沙坦(缬沙坦，valsartan，商品名：代文，Diovan)，能选择性阻断AT₁受体，对AT₁受体的亲和力比AT₂受体高24000倍，口服给药吸收快，Tpeak为2～4h，血浆消除t_1/2为6～8h，血浆蛋白结合率为94%～96%，口服后部分药物随胆汁排泄，小部分药物经肾排出。用于治疗高血压，口服，80mg，qd，其降压作用与口服依那普利20mg，qd相似。不良反应较少，可引起头痛、眩晕、乏力等，禁用严重肝病患者、低血压、肾动脉狭窄及重度肾功能不全者。

依贝沙坦(irbesartan,商品名：Aprovel,Avapro,Karea,SR47436,BMS186295)，为一长时作用的AT₁受体阻断剂^［8］，且其药理作用不需经体内代谢成其活性代谢物后才有效。对AT₁受体有选择性阻断作用，对AT₁受体的选择性比AT₂受体高8500倍。依贝沙坦对AT₁受体的亲和力比洛沙坦高10倍以上，而与洛沙坦的活性代谢物EXP3174的亲和力相等。在整体动物试验中，依贝沙坦拮抗血管紧张素Ⅱ的升压反应作用强度亦与EXP3174的作用强度相等。依贝沙坦与AT₁受体的结合较紧密，因此作用时间也较长。口服易吸收，生物利用度为60%～80%，给药后t_max为1.5～2h，t_1/2为11～15h，Vd为53～93L，主要经肝代谢，可一日给药一次，口服后3～6h达最大降压作用，用于治疗高血压，口服，150mg，qd。

伊普沙坦(eprosartan，商品名：Teveten,SKF108566),亦为选择性AT₁受体阻断剂^［9］，治疗高血压：400～800mg^.d^-1,分为1～2次口服给药，连用13周可使高血压患者血压显著下降，其疗效与依那普利(10～40mg^.d^-1)相似，不良反应较少。C_max为1273μg^.L^-1,t_max为1～3h,AUC4887μg^.L^-1.h^-1，在体内血浆蛋白结合率为98%，Cl为7.9L^.h^-1，消除t_1/2为5～7h，在体内不经细胞色素P450酶系代谢，故药物相互作用较少，口服后大部分随粪便排出体外，仅小部分(约10%)随尿排出。

同类药物还有坎替沙坦(candesartan)、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)等，亦已在国外上市和临床应用。坎替沙坦及他索沙坦在体内代谢成其活性代谢物CV-11974及enoltasosartan。

参考文献

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2de Gasparo M, Husain A. Alexander W, et al. Proposed update of angiotensin receptor nomenclature. Hypertension, 1995, 25(5):924～927

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4Timmermans PBMWM, Wong PC, Chiu AT, et al. Angiotensin Ⅱ receptors and angiotensin Ⅱ receptor antagonists. Pharmacological reviews, 1993, 45(2):205～251

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6Kassler