传统的零级释药和一级速率释药的缓/控释制剂在较长时间内比普通制剂或多或少地维持了恒定的血药浓度，保证了缓释或药物的长效，在临床治疗中起到积极作用。随着时间推移，缓/控释制剂也暴露出不足，满足不了临床需求，如在治疗期间反复用药，使某些药物缓/控释制剂，造成疗效下降，副作用增大，尤其受“首过效应”大量代谢降解的药物(如左旋多巴等)生物降解量增大，影响了生物利用度^［1］。又如硝酸酯类药物，与受体相互作用，长期刺激使之灭活，产生耐药性而致疗效降低；心血管药、非甾体抗炎药、气管炎药等受生理节律影响^［2］，传统给药疗效欠佳。因而目前在缓/控释制剂开发方面，已由以往的按零级速率释药控释制剂型向定时(脉冲)释药型转变。

1定时释药系统的原理

定时释药系统，又称脉冲释药系统，是一种新的释药模式，根据时辰药理学研究的原理，按生物时间节律特点设计的定时定量脉冲释放有效治疗量的药物剂型，即定时释药系统(time-controlledsystem)^［3，4］；该系统名称文献报道不一，如：定时钟系统(timeclocksystem)^［2］，时间控制突释(爆炸)系统(time-controlledexplosionsystem)^［5～7］，脉冲释放系统(pulsedreleasesystem)^［8～11］，等等。

时间药动学(chronopharmacokinetics)是研究药动学参数的昼夜节律变化，由于与药物转运有关的多数生理功能，如心输出量，肝、肾血流量，各种体液的分泌速度及pH，胃肠运动等都有昼夜节律，使许多药物的一种或几种药动学参数因而呈现昼夜变化。正如临床实践证实许多常见病如哮喘、高血压、心绞痛、关节炎都呈昼夜节律性变化。哮喘最佳给药时间在清晨4点；高血压最佳给药时间在清晨3点等等。时间药物动力学的研究，有助于调整给药时间，使之与疾病节律适应。而传统给药往往白天血药浓度高，与疾病昼夜节律不吻合，这就要求改变给药时间或方法。

定时释药系统根据人体生物时间节律特点，利用辅料的“智能”特性，设计了在晚间或睡前给药，而在凌晨释药的制剂，只要调节好高分子聚合物(polymer)材料的比例和溶蚀速度，可在预定时间释药，达到“药到病除”目的。目前投入这类研究较多的药物有平喘药，心血管药和抗风湿药等。

2定时释药系统的制备工艺

近年研究开发的定时释药系统制剂，有干包衣片，三层片，薄膜包衣片，渗透泵片，脉冲脉囊等。维拉帕米脉冲渗透泵片(Calan-OROS)已经FDA批准上市^［12］

2.1干包衣技术

2.1.1亲水材料定时释放片

Matsuo等将盐酸地尔硫(diltiazemhydrochloride)和亲水性聚和物羟乙基纤维素(HEC)制成定时释放片^［9］。其工艺：片芯，含地尔硫30mg，片芯直径5mm，压力为200kg^.cm^-2经1min压成；干包衣，半量的HEC填入直径13mm冲模，以压力40kg^.cm^-2经5s压成底层，将片芯放在其中央，填入另一半HEC粉，在压力400kg^.cm^-2经2min压成干包衣片。实践证明，通过调节HEC量来得到不同时延矩后立即释药的要求。

Maggi等^［13］将双氯灭痛制成片芯，外包以水溶性凝胶脉冲释放片。体内研究表明，硫糖铝干包衣层完全崩解后，双氯灭痛自片芯开始释放，前者不改变后者的释药方式及体内吸收，仅测出5min左右时滞，新释药系统显示脉冲释药，避免了胃肠道的不良反应。

2.1.2疏水材料定时释放片

将沙丁胺醇压制成干包衣双层片，达到体外时滞为210min后释药的效果。片芯制备，将硫酸沙丁胺醇、羧甲基淀粉，及不溶性淀粉混合后，10%淀粉浆制粒过20目筛，压制片芯；干包衣层制备，将氢化蓖麻油(HCO)和PEG6000按一定比例熔融法制成干包衣层颗粒备用；干包衣片的制备，先将半量的包衣颗粒置冲模中，置片芯于颗粒中央，再加入另半量干包衣颗粒，压制成完整的干包衣片。

体外实验表明，释药时滞时间与片芯硬度和所含崩解剂用量及干包衣层HCO和PEG6000比例呈正相关。只要在实验设计时，调整好上述因素，完全可以达到预期目的。

2.2薄膜包衣技术

Pozzi等研究的沙丁胺醇定时释放片^［2］。采用沙丁胺醇4.8mg，乳糖61.2mg，PVP3mg，玉米淀粉30mg，硬脂酸镁1mg，混合制粒，压0.1g片芯(5.5mm)；包衣材料，巴西棕榈蜡3.5%，蜂蜡1.5%，吐温-800.5%，HPMC5%，去离子水93.5%制成混悬液在空气温度75℃下外层喷雾包薄膜衣。经研究表明，该片释药时滞与受试者正常生理条件(pH值，消化液)和释药时解剖生理部位无关。在该时滞末片芯快速，完全解聚，体内实验确定可按预定时滞后快速释放药。

2.3渗透泵片技术

Searle公司和Alza公司合作开发的维拉帕米渗透泵片新配方^［2］，已在美获准用于治疗高血压和心绞痛。此产品依据人体生物节律波动能显著影响药物治疗的原理，采用COER-24(controlled-onset-extended-release)的独特包衣技术制成第一个上市的脉冲片。医疗实践证明，高血压病人在凌晨醒来时，体内儿茶酚胺水平增高，因而易发病，最佳给药时间为清晨3点左右。该系统晚上睡前给药，次日清晨释出脉冲剂量药物，非常符合高血压，心绞痛节律变化的需要。

2.4三层片脉冲释放技术

Conte等将布洛芬制成脉冲释药三层片^［8］。处方组成：布洛芬830g，玉米淀粉170g，以2.5%MC溶液200ml湿法制粒，干后掺入玉米淀粉、羧甲基淀粉纳、交联PVP、硬脂酸镁各2%，混合制成A颗粒。隔离层为HPMC(K15M)150g，HPMC(K4M)50g，甘露醇400g，滑石粉280g，黄色染料10g，以10%PVP乙醇溶液200ml，制粒得B颗粒，压成片重为0.9g圆柱状三层片，用特殊设计的托架旋转(孔)包衣机，将三层片一头插入该孔内，暴露部分(含隔离层和第二药层)，以5%EC甲醇液喷雾包衣，得膜厚0.2mm水不渗透层。

该系统体外释药实验和体内血浆药物浓度符合脉冲释药，体内第二剂量时滞为4.5～5.0h。

2.5脉冲胶囊技术

Giunchedi等^［14］利用纤维素衍生物制成内装亲水凝胶小片的胶囊，其工艺：酮基布洛芬50mg，HPMC(K4M)37.5mg，甘露醇20mg,PVP7.5mg，硬脂酸镁0.5mg，微粉硅胶0.2mg，以20%PVP醇溶液制粒压成小片，取四片填装在胶囊中，得含药200mg脉冲制剂。经12名志愿受试者临床研究表明，口服后第2h，第8h出现2个血药脉冲峰值。双氢茶碱(dyhylline)^［15］、泊来布洛芬(pranoprofen)^［16］、泰必利(tiapride)^［17］、卡托普利^［18］等已制成脉冲释药系统。

3定时释药系统的展望

利用时辰药理学原理研究开发定时(脉冲)释药系统，无疑比传统的缓/控释制剂在治疗上更具优越性，目前国外这方面研究文献不断增加，国内刚刚起步。研究重点除了药物如：心血管药、抗风湿药、平喘、溃疡病、激素类药物外，辅料开发应加大力度。要实现“合适时间”释药，制剂必须实现一个恒定的无释药过程的“时滞期”。这就关系到可调节释药时间的高分子聚合物材料，即“智能型”辅料研究开发。加强定时释药系统基础研究，进一步探明工艺，选择合适辅料，也是关系定时释药的成败，因此，要制备出更精巧的定时释放制剂，期待智能型材料研究有新的突破。定时释药系统今后研究应朝多脉冲方向发展，以满足临床用药需要。

参考文献

1黄胜炎. 口服择时释药系统. 中国医药情报， 1997， 3(2)：114

2Pozzi F, Furlani P, Gazzaniga A, et al. The Time Clock system: a new oral dosage form for fast and complete release of drug after a predetermined lag time. Journal of Controlled Release， 1994,31:99

3Otsuka M, Matsuda Y. Controlled drug release of highly water-soluble pentoxifylline from time-limit disintegration-type wax matrix tablets. Pharmaceutical Research， 1994, 11:351

4Conte U,Maggi L,Torre ML et al. Press-coated tablets for time-programmed release of drugs. Biomaterials， 1993, 14:1017

5Ueda S, Ibuki R, Kimura S. et al. Development of a novel drug release system, time-controlled explosion system (TES). Ⅲ. relation between lag time and membrane thickness. Chem Pharm Bull， 1994,42:364

6Ueda S. Yamaguchi H, kotani M. et al. Develapment of a novel drug release system, time-controlled system (TES). Ⅱ. design of multiparticulate TES and in vitro drug release properties. Chem Pharm Bull. 1994, 42:359