摘要随着新药不断上市，近年来对帕金森病的药物治疗又取得了一些进展。现主要综述治疗该病的4类药物：①左旋多巴及多巴脱羧酶抑制剂；②多巴胺降解酶抑制制；③抗氧化药物；④多巴胺能激动剂。

帕金森病(PD)是由于脑中多巴胺能神经元退行性变引起的运动功能紊乱疾病。自James Parkinson于1817年首先报告本病以来，在其病理生理方面的研究虽已取得了长足的进展，但对其治疗仍是一个较复杂的难题。随着新药的不断上市以及对老药的进一步认识，近年来对PD的药物治疗又取得了一些进展。现在主要讨论以下几类药物：①左旋多巴(L-DOPA)及多巴脱羧酶(DDC)抑制剂；②多巴胺降解酶抑制剂；③抗氧化药物；④多巴胺能激动剂。

1L-DOPA与DDC抑制剂

一般认为，PD的发病机理是患者黑质纹状体中缺乏多巴胺(DA)。药物治疗的目的大多集中在提高中枢的黑质纹状体通路中DA含量以维持DA与乙酰胆碱的动态平衡。然而，DA不能透过血—脑屏障，故不能直接用来治疗PD。60年代初开始采用L-DOPA治疗PD是一重大突破，因为L-DOPA可以透过血—脑屏障。进入脑组织中的L-DOPA经DDC的脱羧作用转化成DA，从而在脑组织中起治疗作用。周围性DDC抑制剂如苄丝肼、卡比多巴可阻断周围L-DOPA脱羧反应，使循环中的L-DOPA含量增高，因而其透过血—脑屏障进入脑组织的量也相应提高。故近年来，将DDC抑制剂与L-DOPA制成复合制剂如息宁(心宁美、帕金宁、Sinemet)和美多巴(Madopar)用于治疗PD病人，并获得了比较肯定的疗效^［1～3］。

目前，L-DOPA仍是治疗PD最有效的药物之一。其缺点是，持续用药由于外周产生的DA过多而出现一些并发症，包括“开关现象”、动作困难、精神改变，久之还会失去疗效。据估计，使用L-DOPA5a后将有50%病人出现“开关”现象。近年Bloch^［4］曾进行过一项多中心试验，比较了681例使用息宁的速释剂与控释剂5a后的并发症，仅发现＜20%病人发生动作困难；并称两种制剂均能控制症状，且副作用较少。

年轻患者用药后严重的“开关现象”及不随意运动症状和精神障碍出现较早，且较频繁。尽管对何时开始使用L-DOPA这一问题还存在着较大的争议，但大多数医师都赞同在疾病已明显影响到病人的工作和日常生活时，就应当开始使用L-DOPA治疗。

对开始出现明显活动无能或不能自理日常生活的病人，可采用息宁缓释剂或速释剂治疗，但长效制剂具有事实上和理论上的优势。息宁缓释剂的起始剂量为25/100mg或50/200mg,bid，于清晨和下午2～4时服用。如果不良反应未出现或较轻，则可以使用一般剂型的息宁。

年龄＞70岁病人的“开关现象”和动作困难的发生率和严重程序似乎有所下降，同时，这个年龄组的病人不宜使用抗胆碱能药物，而单用DA激动剂又难以达到充分的长期疗效。因此，这个年龄组的病人可能要早用息宁。如果对缓释剂反应不满意时，则应考虑早期试用普通剂型的息宁。

在70岁左右的病人中，中枢神经系统的副作用如幻觉、精神紊乱及精神病的发生率较高。因此，在确定息宁的剂量时及与其它药物联用时应特别谨慎。

需要特别提出的是，动物蛋白尤其是奶及其制品中因含有很高浓度的中性氨基酸会在小肠及血—脑屏障与L-DOPA竞争主动转运系统，使L-DOPA的生物利用度明显下降。研究证明，60mg奶蛋白会影响125mgL-DOPA的转运和吸收过程，阻碍疗效出现达4h之久^［5］。

2DA降解酶抑制剂

DA有两个主要的降解酶，即儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)和B型单胺氧化酶(MAO-B)。抑制COMT和MAO-B的活性就可以延缓DA的降解过程，起到治疗PD的作用^［1］。

2.1COMT抑制剂

COMT存在于人体大部分组织中，它促使DA代谢成为3氧位甲基多巴(3-OMD)。后者无抗PD作用，而且有可能削弱L-DOPA的作用。COMT抑制剂能减少L-DOPA的肠和肝的代谢(首过代谢)和体循环中的代射，因而可增加其生物利用度。结果使其口服后吸收增多、清除减少、血浆。t_1/2延长，进而使L-DOPA的时间曲线下面积(AUC)增大。脑内毛细血管内皮细胞的COMT是阻止L-DOPA进入脑内的酶性屏障，对其进行抑制就可促使L-DOPA进入脑内，3-OMD(能与L-DOPA竞争透过血—脑屏障的摄取)的血浆浓度也见降低。L-DOPA进入脑后仍会面临氧化甲基化问题。因此，具有中枢活性的COMT抑制剂才能使更多的L-DOPA转变成DA。

2.1.1托卡朋(tolcapone)

托卡朋能透过血—脑屏障，因此能抑制脑及周围组织中的COMT。口服后能迅速吸收，约2h达到血药峰值，清除t_1/22～3h，生物利用度约为60%，经葡萄糖醛化和COMT、CYP3A4及CYP2A6的作用代谢后，随尿和粪排出。该药不会增加L-DOPA的血药峰值和峰值时间，但会延长L-DOPA的t_1/2，并减少3-OMD的形成^［6～8］。

一次给予托卡朋200mg，可显著增加病人呈“开”状态的时间，给予400mg则疗效更为显著。有人对298例用息宁治疗且病情稳定的PD病人进行为期6～12个月的双盲随机安慰剂对照试验，发现加用托卡朋100mg或200mg,tid，可改善病人的运动功能和活动评分，并减少L-DOPA的用量^［5］。另外几项研究也表明托卡朋能延长L-DOPA对有“开关现象”的PD病人的临床疗效，减少“关”时间近40%，明显改善病人的日常生活能力(按UPDRS标准评定)和生活质量，并减少L-DOPA的需量^［6，7］。

国外最近报道，因该药屡有肝毒性报道，已被撤除。

2.1.2恩他卡朋(entacapone)

恩他卡朋是一种周围性COMT抑制剂，口服后可迅速吸收并达到血药峰值，t_1/2约30min，生物利用度为25%～46%^［6］。该药不会影响L-DOPA的血药峰值和峰值时间，但是会延长L-DOPA的血浆清除t_1/2，使其AUC增加40%～100%^［6］。它还会减少3-OMD的形成，使3-OMD的血浓度降低。

Nut等^［9］报告了15例PD病人短期和长期使用恩他卡朋的结果。该药可使L-DOPA的日剂量减少27%，平均血药浓度增加23%，呈“开”状态的天数则见增加，撤出该药后则明显减少。震颤、步行速度及拍打速度及综合评分均得到改善。许多病人睡眠改善，呈“关”状态的肌张力障碍减轻、气力增加、健康感觉好转。帕金森病研究组^［10］进行了一项双盲对照的多中心试验，给有“开关现象”的205例病人使用恩他卡朋。治疗组病人的UPDRS评分改善，L-DOPA用量减少，呈“开”状态的时间明显增加，通常易于耐受。

2.2MAO-B抑制剂

2.2.1司来吉兰(Selegiline,商品名Deprenyl)

司来吉兰是一种具有相对选择性的MAO-B抑制剂，具有加强L-DOPA减轻PD病人症状的作用。与L-DOPA合用时，可减轻病人的“开关现象”，并可减少L-DOPA20%～30%的用量。DATATOP研究^［11］在800例随机双盲前瞻性研究中证实，司来吉兰能减缓活动无能症状的进展，延迟L-DOPA治疗；还观察到病人用司来吉兰后运动功能改善，撤药后运动障碍则加重。

司来吉兰可迅速从胃肠道吸收并立即透过血—脑屏障，停药后血小板中MAO-B失活可达24h，且2～3周不会完全恢复。常用剂量为5mg,bid。本品不良反应较少见。同时服用L-DOPA的病人有可能会引起或加重DA能的作用，出现精神错乱、幻觉、舞蹈症等表现。当减少L-DOPA用量时，可避免或减轻L-DOPA的毒性作用^［2］。

3抗氧化药物

已证实PD病人的黑质致密带局部存在氧应激(oxygenstress)是一个主要的致病因素。采用大剂量的抗氧化药物如维生素E可改善PD病人的症状。美国帕金森病研究组^［1，11］1989年总结了同时服用司来吉兰100mg^.d^-1和维生素E2000IU^.d^-1的800例PD病人的资料，结论是有效。4a后他们再次肯定了这个结论。

4DA能激动剂

4.1培高利特(pergolide)

甲磺酸培高利特(商品名Permax)是一种半合成的麦角林(ergoline)DA激动剂，对D₁和D₂受体均有亲和力，其t_1/2为12～24h，给药1～3h可达到血药峰值。一次给药后7d内可完全清除，经尿排泄量平均为50%，经呼吸道排出量为5%，其余的40%～50%随粪排出^［2，5］。该药的起始剂量为0.05mg,qd，随后每4天增加0.05mg，直到最大剂量0.25mg,tid。

有人给未曾治疗过的PD病人平均剂量为2.6mg^.d^-1的培高利特后，病人症状减轻，但是症状的减轻程度不如L-DOPA。Mizuno等^［12］用该药治疗86例PD病人，有3例不能耐受，在其余的83例中，7例(8.5%)病情显著改善，32例(39%)中度改善，32例(39%)轻度改善，11例(13.4%)无变化。

把培高利特(0.1～15mg^.d^-1)作为L-DOPA的辅药用于PD病人时，病人活动无能和动作困难的程度减轻，呈“关”状态的时间缩短。当培高利特平均剂量为2.5mg^.d^-1时，DA的需量可减少33%；当平均剂量为4.6mg^.d^-1时，DA的用量可