摘要综述了国内外近年来低分子量肝素(LMWHs)的临床应用。LMWHs具有以下特点：①抗Ⅹ_α因子强、抗Ⅱ_α因子弱，抗血栓作用强，出血副作用小。②分子量小，生物利用度高，血浆半衰期长。③不与肝素结合蛋白结合，因此有更稳定的量效关系，按体重给药，控制剂量，不需要进行实验室监测。④较少与血小板结合，不易引起血小板减少。可用于治疗不稳定性心绞痛、静脉血栓、急性缺血性中风、血液透析抗凝中应用及心血管外科中的应用。LMWHs不良反应少，值得临床推广使用。

自1993年美国开始使用低分子量肝素(low-molecularweightheparins,LMWHs)以来，已陆续上市依诺肝素(enoxaparin)、福希肝素(fraxiparin)、达肝素(dalteparin)阿地肝素(ardeparin)和亭扎肝素(tinzaparin)^［1］。国内临床已开始应用LMWHs。现就其药理及临床应用作一介绍。

1LMWHs的药理作用

已有文献详述了LMWHs的药理作用^［2］。LMWHs是从普通肝素或未分馏的肝素(unfractionatedheparin,UFH)解聚而产生的，每一种LMWH都是独立存在的，链均比UFH短，平均分子量为4000～6000，而UFH为12000～14000。LMWHs在体外具有明显的抗因子Ⅹ_α活性，而抗凝活性都很轻微，临床上给予预防或治疗量就具有快速和持续的抗血栓形成作用，对血液凝固性、出血和血小板功能无明显影响。与UFH相比，LMWHs具有以下特点^［3］：①抗Ⅹ_α因子强、抗Ⅱ_α因子弱，抗血栓作用强，出血副作用小；②分子量小，生物利用度高，血浆半衰期长；③不与肝素结合蛋白结合，因此有更稳定的量效关系，按体重给药，控制剂量，不需要进行实验室监测；④较少与血小板结合，不易引起血小板减少。

2临床应用

2.1治疗不稳定性心绞痛

房溶娟等^［4］对LMWHs与肝素治疗不稳定性心绞痛的疗效和安全性进行了比较。在常规治疗的基础上分为LMWH组63例，用LMWH(抗活化因子Ⅹ)注射液0.4～0.6ml(0.1ml相当于1025UAⅩ_α)，腹壁sc，q12h,10d为一疗程。肝素组60例，用肝素50mg，大腿前外侧或腹壁sc,bid,15d为一疗程。结果：低分子量肝素组与肝素组心绞痛的复发率和隐匿性心肌缺血的发生率分别为25%∶43%和32%∶48%，组间差异有显著意义，P＜0.05。发生心肌梗死，前组1例，后组3例(死亡1例)。前组未见明显不良反应，后组出血性瘀斑1例。作者认为LMWH的疗效和安全性优于肝素。

2.2血液透析抗凝中应用

朱兰英等^［5］观察了单剂量依诺肝素在血液透析抗凝中的应用。对30例血透患者进行随机交叉对照研究，A组血透前单剂量注射依诺肝素，B组持续输注普通肝素，比较疗效和安全性。结果：两组体外循环凝血发生率均低，且无明显差别。A组透析器复用次数明显延长(P＜0.05)；第4次透析2hBUN、Ccr及透析器血液间隙容量无明显下降，B组则明显下降(P＜0.05)；两组均无出血征象，A组穿刺点压迫时间明显缩短(P＜0.05)；两组透析2h血浆肝素活性抗-低分子量肝素水平无明显差别，透析4hA组明显高于B组(P＜0.05)；A组部分凝血活酶活化时间，凝血酶时间仅透析2h，轻度延长，透析4h基本恢复到治疗前水平，B组均明显延长(P＜0.01)。认为血透前单剂量Ⅰ能有效、完全地代替Ⅱ。

2.3静脉血栓的治疗

Simonneau等^［6］将134例深静脉血栓(deepveinthrombosis,DVT)随机分为两组。一组给予依诺肝素1mg^.kg^-1,q12h,另一组为普通肝素，剂量调整使活化部分凝血酶时间(aPTT)至正常值的1.5～2.5倍。有活动性出血，过去一周内有手术史、孕妇或前一周内用过非甾体消炎药的病人被剔除。24h内用过UFH的病人不除外。所有病人住院观察，10d为一疗程，第10天开始服用华法林。结果两组中均无病人出现DVT症状复发，但各有2例经肺动脉造影证实出现肺梗塞症状，UFH组7例重新形成血栓，而依诺肝素组仅1例(P＜0.002)。最初10d内两组治疗均安全，无大出血事件和死亡发生。依诺肝素组有4例小量出血，UFH组则元。在3个月的随访期间，在血栓重新形成、死亡或出血发生率方面，两组无差异。

Chaffee等^［1］对美国1993年以来使用LMWHs治疗DVT的研究进行了总结，并对在家庭使用LMWHs治疗DVT的可行性进行了讨论。认为LMWHs在治疗DVT时安全有效，但对此适应证，从理论上并没有明显的依据能说明LMWHs较UFH好。几项对LMWHs治疗DVT的大型荟萃分析结果并不一致趋向于LMWHs的效果更佳。大多数研究表明，各种LMWHs制剂之间在血栓症状复发率、出血事件的发生频率或临床相关性血小板减少症发生率方面无明显差异。提出了在比较住院治疗DVT与家中治疗费用方面的问题，以及在家早期治疗的方案，包括病人入选标准，选用药物及剂量，病人受护理人员的指导监护等内容。

2.4心血管外科的应用^［7］

体外循环手术中常常要用到的一种药物即是肝素，各种循环管道以及氧合器都需要使用肝素来抗凝。但体外循环手术后出血是一严重的并发症。为克服这一缺点，研究者们寻找出替代普通肝素的药物即LMWHs。LMWHs不仅和肝素一样有效地预防血栓形成，而且还能减少术后出血，比较适用于行体外循环手术而肝素易于诱导血小板减少并有血栓栓塞的病人。

别外，LMWHs尚可用于血管手术和心血管移植术方面。国外一学者将201例股远侧血管进行重建手术的患者，随机分为2组，一组给予依诺肝素75U^.kg^-1，另一组给予普通肝素50U^.kg^-1，在行手术夹住动脉之前，行静脉内给药，然后改为皮下给药bid,10d。普通肝素组有20人发生血栓，而依诺肝素组仅8人发生血栓。说明LMWHs有较强的抗血栓作用，能有效降低血栓中红细胞和纤维蛋白的含量，防止血栓形成。

2.5急性缺血性中风的治疗

吴笃初等^［8］为评价LMWH治疗急性缺血性中风的疗效与安全性，对65例脑梗死进行了观察。入选病例均用低分子右旋糖酐(500ml,ivgtt,qd,连续10d)作基础治疗，治疗组加用福希肝素0.4ml，相当于4100anti-Ⅹ_αIU，腹壁sc,bid,连续10d。病例入选标准为急性缺血中风(颈动脉)发病48h以内。采用中风评分法在用药后1个月进行总评价。用发光底物法测定福希肝素的浓度。结果：3例进展型短暂脑缺血发作症状很快缓解。治疗组的总有效率(90.3%)明显优于对照组(64.3%)，P＜0.05。同时，起病24h内开始福希肝素治疗的显效率(84.2%优于起病24～48h才开始福希肝素治疗的显效率(41.7%)，P＜0.02。血药峰、谷值分别为(0.32±0.17)和(0.26±0.19)anti-ⅩaIU。未发现出血倾向。作者认为低分子肝素治疗急性缺血性中风是安全有效的。

3LMWH的不良反应

极少数病例报道LMWH可引起轻微出血，多发生于其它危险因素并存的情况下。偶有过敏反应及血小板减少症，罕见注射部位发生血肿和坏死。段宝祥^［9］对182例使用福希肝素的不良反应进行了观察。结果显示不良反应发生率为21.4%，主要的不良反应为咯血2例(1.1%)、鼻衄2例(1.1%)、局部出血18例(9.9%)、黑便1例(0.5%)、皮疹3例(1.6%)、血小板减少3例(1.6%)、纤维蛋白减少2例(1.1%)、ALT升高5例(2.7%)。5例(2.7%)因咯血、鼻衄或黑便而停用福希肝素，经鼻腔填塞压迫及给鱼精蛋白后出血停止。

参考文献

1Chaffee BJ. Low-molecular-weight heparins for treatmert of deep vein thrombosis .Am J Health-Syst Pharm，1997,54(17):1995～1999

2Cziraky MJ, Spinler SA. Low-molecular-weight heparins for the treatment of deep-vein thrombosis. Clin Pharm，1993,12:892～899

3Green D, Hirsh J, Heit J, et al. Low molecular weight heparin: Acritical analysis of clinical trials. Pharmacol Rew，1994, 46(1):90

4房溶娟，裘宇芳，朱敏，等.肝素与低分子量肝素治疗不稳定性心绞痛的比较.中国新药与临床杂志，1998，17(4)：197

5朱兰英，吴永青，安业浩.单剂量低分子量肝素在血液透析抗凝中的应用.中华肾脏病杂志，196，12：32

6Simonneau G, Charbonnier B, Decousus H, et al. Subcutaneous low-molecular-weight heparin compared with contimuous intravenous unfractionated heparin in the treatment of proximal deep veinthrombosis. Arch Intern Med，1993,153:1541～1546

7宋光民，宋惠民.低分子量肝素在心血管外科的应用.中国药学杂志，1998，33(2)：72～75

8吴笃初，乔健，姚景莉，等.低分子肝素治疗急性缺血性中风疗效和安全性.中国临床药学杂志，1998，7(3)：111

9段宝祥.低分子量肝素不良反应的临床分析.江苏医药，1997，23(4)：261

(1998-12-22收稿)