替硝唑(Tinidazole, TNZ)又名服净， 是继甲硝唑(Metronidazole, MNZ)后研制的一种咪唑类药物， 其化学名称为： 1-［2-(乙基磺酰基)乙基］-2-甲基-5-硝基咪唑。分子式： C₈H₁₃N₃O₄S， 分子量： 247.47， 为淡黄色结晶粉末， 无臭或微有特异性臭味， 味苦。溶于丙酮、醋酐， 微溶于甲醇或乙醇， 水中或乙醚中极微溶。mp=125～129 ℃， pKa=2.11^［1］。其抗厌氧菌、抗厌氧原虫的作用优于MNZ， 且组织分布广， 副作用小， 从临床应用及制剂研制方面看， 有替代甲硝唑的趋势。

1阴道泡腾片

杜芬英^［2］以替硝唑、酒石酸、碳酸氢钠、吐温-80、PVP、低取代羟丙基纤维素、硬酯酸镁制成替硝唑阴道泡腾片(每片含TNZ 0.5 g)， 治疗滴虫性阴道炎、霉菌性及细菌性阴道炎共42例， 每天放置1片， 7日为一疗程。一个疗程痊愈率95.3%， 二个疗程痊愈率4.7%， 总有效率100 %。未见不良反应。对照组为40例使用甲硝唑泡腾片的患者， 其中一个疗程痊愈率70%， 二个疗程痊愈率30%。

2胶冻剂

替硝唑胶冻剂^［3］阴道给药10 mg·kg^-1， 对家兔感染人阴道毛滴虫疗效明显， 且强于同类药物甲硝唑， 其MIC₅₀、MIC₉₀及MBC范围分别为6.25、12.5、0.25 μg*ml^-1， 均较甲硝唑低， 效果明显， 副反应小， 其体外抗阴道毛滴虫作用略优于MNZ。

3栓剂

王克森等^［4］用36号半合成脂肪酸甘油酯制成1%替硝唑栓， 治疗阴道炎共583例， 2次给药后， 滴虫性阴道炎痊愈率99.5%， 霉菌性阴道炎痊愈率99.0%， 老年性阴道炎痊愈率100 %， 总有效率100 %， 所有患者治疗期间无任何不良反应发生。

4含漱剂

张如鸿等^［5］以替硝唑0.5 g、醋酸洗泌太0.2 g及薄荷油、甘油、硼砂、糖精钠各适量， 加入蒸馏水制成爽口灵含漱液1 000 ml， 治疗牙周炎、咽峡炎及口腔溃疡等厌氧菌合并其它杂菌感染的炎症， 总有效率95%， 无效5%， 与复方硼砂溶液比较， 后者总有效率75%， 无效25%^［6］。 以替硝唑0.2 g、醋酸氯已定0.2 g、橘子香精适量及蒸馏水制成复方替硝唑含漱剂1 000 ml， 制剂口感好， 含量测定方法简单可靠， 稳定性符合要求， 克服了甲硝唑含漱剂主药含量高， 味苦， 使用后需漱口的缺陷。

5凝胶剂

刘剑刚等^［7］以聚乙烯醇124、丙二醇、95%乙醇及蒸馏水制成含TNZ及交沙霉素各0.5%的复方替硝唑凝胶， 治疗牙周病， 共38例， 总有效率97.4%。体外溶出试验表明复方替硝唑凝胶有缓释作用， 释药时间长， 且制备容易， 质量稳定， 检测方法可靠。TNZ与交沙霉素联合用药， 更增强了杀菌效果， 凝胶在口腔内缓慢释放药物， 较长时间保持有效浓度， 有利于控制或杀灭口腔内的致病厌氧菌， 改善牙周环境， 治疗牙周疾病。雷嘉川等^［8］以替硝唑5 g， 95%乙醇120 g， 丙二醇50 g， 三乙醇胺9 g， 4%卡巴甫-940水溶液125 g及蒸馏水适量， 制成替硝唑凝胶剂约500 g， 治疗痤疮， 临床试用1 a， 见效快， 成品稳定性好。其中， 卡巴甫-940为丙烯酸与聚烷基季戊四醇交联的高分子聚合物， 以此基质制成的凝胶剂具水溶性基质的特点， 释药快， 作用迅速， 无油腻性， 易于涂布， 对皮肤粘膜无刺激性， 皮肤耦合效果好； 乙醇和丙二醇兼有促进药物经皮吸收作用， 三乙醇胺除作为乳化剂外， 还有调节pH的作用。

6霜剂

田勤等^［9］根据痤疮发病机理， 配制灭痤霜， 方法为： 称取TNZ 30 g， 西咪替丁20 g， 氯霉素10 g于乳钵中充分研匀， 加入适量氮酮研磨， 然后加适量甘油使成乳状， 加冷霜至1 000 g， 充分研匀， 分装。其中， 西咪替丁具有抗雄性激素作用和抑制皮脂腺分泌的作用， 氯霉素有杀菌消炎作用， 可迅速减轻皮肤的炎性反应， TNZ是广谱抗菌药， 可消除痤疮面部感染。临床治疗痤疮患者50例， 结果痊愈20例， 显效24例， 有效6例， 总有效率100 %。

7膜剂

TNZ口服给药疗效显著， 但仍有恶心、呕吐、厌食、腹痛等胃肠道反应， 王震等^［10］研制成复方替硝唑膜剂， 处方为： TNZ 2.0 g、氧氟沙星0.45 g、PVA₀₄₈₆ 15.0 g、CMCNa 5.0 g、甘油3.5 ml、稀盐酸适量、蒸馏水加至100 ml。膜剂中除主药TNZ外， 加入抗菌谱广、高效低毒的氧氟沙星， 经临床初步应用， 疗效显著。该膜剂无刺激性， 易于制备， 可避免全身用药产生的副作用， 在局部治疗中有较大的推广应用价值。

8胶囊剂

一般片剂口服后崩解、溶解、吸收有一定的时间过程， 而胶囊剂在胃内溶解快， 易吸收， 比片剂奏效快， 且可以掩盖药物的苦味。李俊杰等^［11］为8名健康志愿者交叉口服2 g替硝唑片剂与胶囊， 用HPLC测定其血药浓度经时过程， 结果， TNZ胶囊与片剂的药时曲线符合一房室模型， 胶囊剂与片剂的t_1/2(Ke)分别为13.7±1.5 h、14.2±2.0 h， T_max分别为1.4±0.4 h、1.9±0.8 h， C_max分别为52.1±9.1 μg·ml^-1、51.1±10.3 μg*ml^-1， AUC分别为1 093.0±111.8 μg·ml^-1、1 123.0±128.2 μg·ml， 胶囊剂的相对生物利用度为97.6%， 经统计学处理差异无显著性(P＜0.05)， 与片剂有生物等效性。

9输液剂

含TNZ 0.2%， 葡萄糖5%。李士敏等^［12］用加温加速实验研究该制剂热稳定动力学， 结果表明TNZ热降解反应为一级动力学过程， t^{25 ℃}_0.9为8.3 a， t_1/2为39.5 a。刘叶玲等^［13］根据该制剂TNZ含量低， 配制时投料量少， 易被活性炭吸附而需另外增加投料量的特点， 将制备工艺由原来将葡萄糖、替硝唑共同浓配、脱炭、稀释， 改为先将葡萄糖浓配、脱炭、稀释至处方量后， 再将替硝唑边搅拌边缓缓投入已配好的葡萄糖溶液中。改进后输液成品热原、澄明度、微粒数均符合规定， 且节约原料， 降低成本。倪可夫等^［14］比较相同浓度的TNZ葡萄糖注射液和甲硝唑葡萄糖注射液对口腔厌氧菌感染的疗效， 结果前者对间隙感染和冠周炎的有效率分别为98.0%和90.0%， 而后者分别为72.9%和75.7%， 有显著性差异， 两注射液的不良反应发生率分别为3.8%和19.3%， 有显著性差异。510株厌氧菌对TNZ和MNZ的敏感率分别为85.9%和77.1%， 表明替硝唑葡萄糖注射液具有抗厌氧菌作用强， 临床疗效高和不良反应少等优点。

10其它

陈淑芹等^［15］研究认为， 月桂氮草(Azone)可促进TNZ透皮吸收， 其含量在5%以下时， TNZ透皮吸收百分率随着Azone浓度的提高而增加， 当含量达8%， 透皮吸收反而下降。Azone用量在2%～5%最佳。涂家生等^［16］研究了TNZ溶液的稳定性， 它的光解一级速率常数为6.07×10^-3d^-1， t_0.9=17.45 d， 在pH 4.0～5.5范围内最稳定， 在pH 5.25条件下研究得出， 25 ℃ t_0.9=890 d=2.44a。

综上所述， 替硝唑以其高效低毒的良好性能在制剂及临床应用中愈来愈广， 制剂品种日渐丰富， 给药途径日益增多， 且不良反应较少见， 有替代甲硝唑的趋势。但是， 替硝唑水溶性差， 使得其在制备过程中的剂型选择受到局限， 影响局部吸收， 另外， 目前研制的剂型中普通剂型占大多数， 且多为外用型局部用药， 控释制剂的研究相对薄弱， 因此， 在今后的工作中， 对于一般外用制剂， 应设法增加其溶解性， 并促进药物透皮吸收， 如使用助溶剂、增溶剂， 或更换溶媒， 也可以使用月桂氮艹卓酮等新型促透皮吸收剂， 还可以考虑做成各种缓释、恒释制剂， 充分发挥疗效， 减少用药次数。口服制剂方面可考虑做成微囊剂等， 控制其释药速度， 提高生物利用度， 减少胃肠道反应。还可以做成局部靶向制剂， 让其定向在肺、子宫等局部感染组织释药， 可以大大提高疗效而减少用药量及毒副反应。

参考文献

[1]柏于荣， 胡友梅. 替硝唑的药理与临床应用进展. 中国药房， 1998， 9(1)：42

[2]杜芬英， 陈洪轩， 王荔， 等. 替硝唑阴道泡腾片的制备及临床疗效观察. 中国药科大学学报， 1996， 27(10)：636

[3]郭青龙， 倪孟祥， 王龙. 替硝唑胶冻剂对阴道毛滴虫的疗效. 中国药科大学学报， 1996， 27(7)：432

[4]王克森， 徐传新， 董衍， 等. 替硝唑栓的研制及临床应用. 中国医院药学杂志， 1996， 16(1)：17

[5]张如鸿， 吴桂芳， 赵霞. 爽口灵含漱液的制备及临床应用. 中国医院药学杂志， 1998， 18(5)：209

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[7]刘剑刚， 胡秀萍， 徐培成. 复方替硝唑凝胶的研制. 中国医院药学杂志， 1998， 18(9)：393

[8]雷嘉川， 任芷萍， 颜玉莲. 替硝唑凝胶剂的研制及质量控制. 中国药房， 1998， 9(2)：66