摘要芳构化酶抑制剂是近年来乳腺癌(breast cancer)药物治疗研究的重点之一。概述了芳构化酶抑制剂的作用机制及药理性质。

乳腺癌是妇女常见的恶性肿瘤，在美国每年大约有13万乳腺癌病例，且发病初接受治疗者10a生存率不及30%，近年来我国乳腺癌患者逐年增加，已成为一种严重危害妇女健康的恶性疾病。

70年代至今，乳腺癌研究已取得重大进展，其发病机制目前认为可能与内分泌失调有关^［1］，即体内雌激素水平病理性上升，雌激素(主要是雌酮)与乳腺肿瘤细胞内的雌激素受体(ER)结合，从而刺激肿瘤组织生长 随着对雌激素生物学的深入了解，乳腺癌内分泌药物治疗已经取代了手术切除及射线照射内分泌器官的内分泌疗法^［2］。目前治疗乳腺癌的抗内分泌药物主要有3类： ① 雌激素拮抗剂。如ICI公司的他莫昔芬(tamoxifen)和farmos公司的托瑞米芬(toremifene)；② 芳构化酶抑制剂。如Ciba-Geigy公司的氨鲁米特(aminogglutethimide)和福美斯坦(formestane)；③ 孕激素药物。如Upjoin公司的醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)和Britol Myers Spuilb公司的醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)，这类药物耐受性较差，临床上少用。目前临床治疗晚期乳癌及术后辅助治疗药物最常用的是他莫昔芬，该药口服有效，作用时间长，但长期治疗易产生抗药性，平均有效期短，且连续使用不宜超过5a。

自1981年瑞士Ciba-Geigy公司上市第一种芳构化酶抑制剂氨鲁米特以来，芳构化酶抑制剂对乳癌患者临床效果显著，副作用少，且有可能替换他莫昔芬而成为乳腺癌治疗药。

1芳构化酶抑制剂的作用机制

芳构化酶是微粒体细胞色素P450的一种复合酶系统，其参与催化的芳构化反应是雌激素内源性合成的关键一步。芳构化酶抑制剂能特异性地导致靶酶失活，阻断芳构化反应，降低体内雌激素水平，达到治疗乳腺癌及其它雌激素依赖性疾病的目的。芳构化酶抑制剂具有很高的专一性， 副作用少，80年代起已引起人们广泛关注，并对其展开了研究。

2芳构化酶抑制剂的研究近况

芳构化酶抑制剂氨鲁米特是芳构化酶的强效抑制剂，但它对转化胆甾醇成为孕甾烯醇酮的碳链裂解酶也有抑制作用，造成体内皮质甾类的合成减少，需与氢化可的松合用，而后的研究主要针对提高选择性和有效性。芳构化酶抑制剂按化学结构可分为甾体和非甾体两大类。

2.1甾体芳构化酶抑制剂

2.1.1福美斯坦(formestane)^［3］

化学名为4-羟基雄甾-4-烯-3，17-二酮。 该药抑制人胎盘微粒体芳构化酶的活性(IC₅₀=43.7 nm)为氨鲁米特(IC₃₀=1754 nm)的40倍，耐受性优于氨鲁米特，可用于长期治疗，90%的病人无副作用。目前作为不能耐受他莫昔芬患者的替换药，由于口服易代谢，故用作针剂。由瑞士Ciba-Geigy公司开发，1993年1月在英国首次上市，现已在新西兰、南非、加拿大、德国、西班牙、法国上市，是第一个上市的甾体芳构化酶抑制剂。

2.1.2依西美坦(exemestane)^［4，5］

化学名为6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3， 17-二酮。该药为口服的不可逆芳构化酶抑制剂，抑制人胎盘芳构化酶IC₅₀=42.5 nm，与福美坦(IC₅₀=43.7 nm)相似。依西美坦单剂量皮下注射和口服给药24 h后，抑制PMSG诱导的成年大鼠卵巢芳构化酶活性的ED₅₀分别为1.8和3.7 mg^。kg^-1，福美斯坦为3.1和＞100mg^。kg^-1，口服生物利用度明显优于福美斯坦。抑制血浆雌激素最低有效剂量为5mg^。d^-1。当最大剂量为800mg时，依西美坦对皮质激素、醛固酮，17-OHP， DHEAS、LH和FSH均未见不良反应。Ⅱ期临床试验中400多名病人仅2%患者因轻度或中度不良反应停药，未见严重不良反应，耐受性良好。该药1997年在美国，欧洲及拉丁美洲进入Ⅲ期临床，日本进入Ⅱ期临床。由意大利Farmitslia & Upjohn公司研究开发。

2.1.3阿他美坦(atamestone, SH-489)^［6］

化学名为1-甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮。阿他美坦是竞争性强效芳构化酶抑制剂， 其代谢物对芳构化酶亦有抑制活性，是典型的“自杀性底物”结构。治疗DMBA诱导的大鼠乳癌， ih 150mg^。kg^-1。d^-1，疗程4周，癌体缩小率为30%、70%、70%，其抑制作用与法曲唑相当， 对良性前列腺增生存在潜在治疗用途。因不良反应，1997年该药已中止Ⅱ期临床试验。由德国Schering-AG公司开发。

2.1.4NKS-01(142-OHAT， 140HAT)^［7］

化学名为14α-羟基雄甾-4-烯-3，6，17-三酮。该药灭活芳构化酶活性的Ki=1.3μM。 剂量100mg^。kg^-1。d^-1。口服治疗4周，明显减小人卵巢癌移植裸鼠癌体，并可抑制PMSG诱导的大鼠卵巢芳构化酶活性和降低血清雌激素水平。该药1995年在日本进入Ⅱ期临床试验，由日本雪印乳业及日本化学制药公司研制开发。

2.2非甾体芳构化酶抑制剂

2.2.1来曲唑(letrozole)^［8］

化学名为1-［双(4-氰基苯基)甲基］-1，2，4-三唑。该药抑制人胎盘微粒体芳构化酶IC₅₀=11.5nm, 为福美斯坦4倍，是一种强效、选择性芳构化酶抑制剂。临床研究表明来曲唑经口服后迅速完全地由胃肠道吸收，并广泛地分布于组织，代谢缓慢，呈现明显的末端消除，t_1/2约为2d。2.5mg，qd，2～6周可达稳态。本品具有高度的特异性，不影响碳链裂解酶， 无需补充糖和盐皮质激素。另外，体内LH、FSH和孕酮水平均不受影响。Ⅲ期临床试验表明来曲唑治疗晚期乳腺癌效果优于氨鲁米特或福美斯坦。 该药由瑞士Ciba-Geigy公司开发，1996年在英国首次上市，商品名为Femara，适用于他莫昔芬或其它雌激素药治疗无效的绝经后晚期乳腺癌患者，po，2.5mg,qd。

2.2.2阿那曲唑(anastrozole)^［9］

化学名为1-［3，5-二(2，2-二甲基)乙腈基］苯甲基三唑。该药为选择性强效芳构化酶抑制剂，抑制人胎盘芳构化酶的IC₅₀=15nm。临床试验表明阿那曲唑(110mg^。d^-1)对378名他莫昔芬治疗后复发的绝经后晚期乳癌患者的治疗效果与醋酸甲地孕酮(160mg^。d^-1，qid)无明显差异，但服用本品的患者发生体重增加及浮肿等现象减少。在12名他莫昔芬治疗后复发患者中，服用本品1mg^。d^-1和10mg^。d^-1，28d后抑制芳构化酶作用基准比率分别为96.7%和98.1%，降低雌酮、雌二醇及雌酮硫酸盐血浆水平分别为＞86.5%，83.5%和93.5%，对雌激素依赖型晚期乳腺癌患者效果明显。 临床试验中，仅5%以下的病人因不良反应而停药，大剂量服用本品，不会对盐皮质激素或糖皮质激素产生抑制作用，耐受性良好。该药由英国ICI和Zeneca公司开发，1995年在英国首次上市，商品名为Arimidex，用于经他莫昔芬治疗无效的绝经后晚期乳腺癌妇女的治疗药物，为二线治疗药。本品推荐剂量为口服1mg*d^-1，qd。具有肾脏或轻、中度肝损伤的病人不必调整剂量。

2.2.3法倔唑(fadrozole)^［10］

化学名为4-(5，6，7，8-四氢咪唑并［1，5-2］吡啶-5-基)苯腈盐酸盐。该药为一种选择性芳构化酶抑制剂，抑制人胎盘微粒体芳构化酶Ki=1.6nm，效力为氨鲁米特的180倍。 Ⅲ期临床试验193名迁移性乳癌患者口服法倔唑(1mg, bid)，药效与口服他莫昔芬(20mg, qd)相当，且毒性小于他莫昔芬，无需甾类药物替换治疗。该药由瑞士Ciba-Geigy公司研制开发， 1995年在日本首次上市，商品名为Afema，剂量为2mg^。d^-1，bid。

2.2.4伏氯唑(vorozole)^［11］

化学名