中图分类号：R972文献标识码：A文章编号：1001－0408（2000）06－0278－02

替诺非班，化学名N—丁磺酰基—4—O—[4—（—哌啶）丁基]—L—酪氨酸盐酸盐，是一种非肽类血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）受体拮抗剂，1998年5月已在美国批准上市[1]。现就其抑制冠状动脉血管成形术后、不稳定性心绞痛、心肌梗塞（MI）等过程中血栓形成的研究背景，作用机制，药代动力学及药效学作如下综述。

1研究背景

血小板粘附于内皮下基质是血管损伤部位栓塞性血栓形成的主要环节，血小板膜上与基质和血清成分相互作用的主要粘附因子受体是粘合素（integrin），即糖蛋白Ⅱb/Ⅲa，能与这种受体相结合的内源性配体包括纤维蛋白原、纤维粘连蛋白、血管性假血友病因子（vWF）、玻璃体结合蛋白及血栓海绵蛋白等。其中，GPⅡb/Ⅲa和纤维蛋白原之间的作用是近年来研究热点，因为两者之间的结合是引起血小板聚集的最后通路[2]。纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa受体结合所必须的最小成分是三肽序列RGD（精氨酸—甘氨酸—天门冬氨酸，Arg—Gly—Asp），每个纤维蛋白原有多个RGD序列，使其作为多价配体，在聚集过程中与活化的血小板形成交叉连接，以GPⅡb/Ⅲa受体为基础，已经开发、研制了许多新型药物[3]。较早发现的抑制血小板聚集的肽类拮抗剂（非粘合素）是从蝰蛇中提取的毒液，RGD单元位于这种毒液蛋白质的高度螺旋环区域，此后又不断发现新的抗GPⅡb/Ⅲa的药物，包括抗GPⅡb/Ⅲa的抗体（如abciximab）、线形及环状的含有RGD的肽类或肽类似物、小分子量非肽类物质。在发展这一类药物过程中，人们了解到蝰蛇毒素中RGD单元的胍和羧酸之间距离为10～20埃，从而使人们研制出酪氨酸类似物L－155096，其氨基与羧酸之间的键长为10～20埃，抑制ADP诱导的血小板聚集（IC50=26μmol/L）及125I－纤维蛋白原与活化的人血小板之间的结合（Ki=25μmol/L）[4，5]。其后分别改变C、N末端的结构，研制出高度特异性地抑制血小板聚集的药物——替诺非班（tirofiban，Aggrastat，MK－383，L－700462）（见图1）。它抑制血小板聚集（IC50=11nmol/L）及125I－纤维蛋白原与血小板结合（Ki=5nmol/L）的能力远大于L－155096[6]。

2作用机制

替诺非班抑制多种激动剂对人凝胶滤过血小板的聚集，对10μmol/LADP、10μg/ml胶原、025μg/ml46619（血栓素类似物）、70nmol/Lγ－凝血酶激动血小板聚集的IC50分别为117nmol/L、260nmol/L、115nmol/L及31nmol/L。替诺非班对这些激动剂的抑制曲线斜率相似，这说明其抑制作用与激动剂的类型无关。替诺非班也抑制富含血浆的人血小板（PRP）活化，对10μmol/LADP、10μmol/L肾上腺素、10μg/ml胶原、025μg/mlU46619、70nmol/Lγ－凝血酶激动血小板聚集的IC50分别为357nmol/L、45nmol/L、55nmol/L、443nmol/L、327nmol/L。替诺非班也能抑制狗和狒狒体外血小板（PRP）聚集，抑制的IC50分别为34nmol/L（20μmol/LADP）、33nmol（10μmol/LADP、1μmol/L肾上腺素）。增加纤维蛋白原浓度能对抗替诺非班的抗血小板聚集作用。然而，ADP浓度对其作用无影响，说明替诺非班是作用于血小板活化以后的过程而不是作用于其激活过程。

替诺非班主要抑制血小板聚集而对其它细胞的作用很小，例如：替诺非班抑制血小板聚集的能力比抑制纤维蛋白原、纤维粘连蛋白及玻璃体结合蛋白与人脐静脉内皮细胞（HUVEC）、A549细胞（人肺癌细胞）及EAhy926细胞（从HUVEC和A549细胞提取的杂种细胞株）之间的结合的能力大10000倍[2]。

3药代动力学

用体外血小板聚集及出血时间延长作为药理指标，对健康成年人进行双盲实验，对照组给予相同剂量的安慰剂，分别静脉滴注不同剂量的MK－383，替诺非班剂量依赖性地抑制血小板聚集及延长出血时间（BT），04μg/（kg·min）完全抑制血小板聚集，BT从（50±13）min增加到（227±6）min。连续给药4h，02μg/（kg·min）能完全抑制血小板的聚集，BT从（44±12）min增加到（239±43）min。用药后血细胞计数及生化指标无改变，并且停药后4hBT恢复正常。从剂量反应曲线中得知，替诺非班抑制ADP诱导血小板聚集的血浆药物浓度范围很窄，只有10～50ng/ml，即20～100nmol/L，但用药剂量在10～45ng/ml范围内BT的变化很小。MK－383的血浆清除率为329ml/min，稳态分布容积为76L，半衰期为16h，从尿中排泄的药量为37％；抑制健康人的体外血小板聚集，IC50为13ng/ml，Hill系数大于5，使BT增加1倍的血浆药物浓度为30ng/ml。阿司匹林对其药代动力学参数无影响，但减少IC50及增加BTE（bleedingtimeextension出血时间的延长），说明两药合用对抑制血小板聚集有相加作用[7，8]。

4药理作用

给麻醉狗静脉注射01、10、30、100μg/（kg·min）等不同浓度的替诺非班，连续给药360min，观察其对体外ADP诱导血小板聚集的抑制能力，30μg/（kg·min）抑制率为80％，而10μg/（kg·min）几乎完全抑制血小板聚集，停药后30min其抑制率小于20％。BT随剂量增加而增加，30μg/（kg·min）的BT增加33倍，静脉给药结束后BT小于正常值2倍。在整个给药过程中，实验狗的血小板计数无明显变化，药物也不增加血小板对ADP（1～100μmol/L）的反应。用不同的狗冠状动脉损伤模型研究替诺非班的抗血栓形成作用，压迫左冠状动脉弯曲处致其狭窄，造成依赖于血小板的循环血量减少（CFRs），静脉注射替诺非班不同剂量（300及500μg/kg）可以对抗CFRs的减少，作用持续时间分别为18min和37min。300μg/kg对血小板聚集的抑制率大于85％，BT增加23倍；500μg/kg对血小板聚集的抑制率几乎为100％，BT增加45倍。连续电刺激损伤冠状动脉血管内皮表面过程中静脉输入10μg/（kg·min）替诺非班，可以减少血栓形成及延缓栓塞发生，对血小板聚集的抑制率大于90％，BT增加73倍。在电刺激所致犬冠状动脉损伤模型中，30及100μg/（kg·min）替诺非班辅助tPA（组织纤溶酶原激活剂）和STK（链激酶）治疗促进冠状动脉再通。在合用肝素的替诺非班治疗中，aPTT增加25～35倍。研究还发现，替诺非班的治疗作用与其它因素也有关，对高血压动物模型，替诺非班的疗效则有所下降[9]。

猪的气囊血管成形术后冠状动脉损伤模型，局部血管壁内给予替诺非班治疗，可以减少严重损伤部位血小板的沉积，并且减轻术后依赖于血小板的血管收缩反应，不改变全身的PT及PTT[10]。在狒狒心肺分流手术过程中静脉滴注03μg/（kg·min）的替诺非班，能完全保持心肺分流手术中血小板数目并改善血小板的功能，明显促进手术后BT的恢复[11]。

5临床应用

不稳定心绞痛患者行经皮冠状动脉血管成形术（PTCA）

时常常发生CFRs（cyclic flow reductions，循环血流量减少），可能是因为受损的血管腔产生涡流，剪切力增加，或者粥样斑块上的纤维冒破裂，释放组织因子等高度促凝物质，而且手术时患者的血浆肾上腺素水平较高。另外，不稳定心绞痛和急性心肌梗塞等ACIS（acute coronary ischeamia syndrome，急性冠状动脉缺血综合征）的主要发病机制也是局部斑块破裂，引起不依赖于TXA2通路的血小板活化，因此，阿司匹林对上述疾病不起作用。3个大型实验 rESTORE[12]（ Randomized Efficacy Study of Tirofiban for Outcomes and restenosis） 、 PRISM[13]（ Platelet Receptor Inhibition for Ischeamia syndrome Management） 、 PRISM－ PLUS[14]（ Platelet Receptor Inhibition in ischeamia Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms）证实了替诺非班能抑制PTCA术后和ACIS血小板的活化，从而克服了PTCA时的CFRs，对ACIS也有较好的疗效。

RESTORE实验采用随机、双盲、对照法，以2139个因不稳定心绞痛或心肌梗塞做血管成形术的患者为研究对向，观察替诺非班对PTCA后发生急性缺血性疾病的影响。终端事件为死亡、心肌梗塞、再次行紧急PTCA等。手术中先静注替诺非班10μg/kg，3min后连续静滴015μg/（kg·min）36h，2d时终端事件发生率减少了38％（P=0005），7d时减少27％（P=0027），30d时两组差异不明显。但如果只比较再次行紧急血管成形术或冠状动脉旁路术发生率，则30d时替诺非班组较对照组减少24％（P＜0052）。非急性和急性冠状动脉缺血疾病发生率不同，部分反映了此药对顽固性缺血需行再次介入术，对患者起稳定病情的作用，考虑到不稳定心绞痛和心肌梗塞度过急性期后的几个月凝血系统仍保持高活性，因此，加用口服GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（如Xemilofiban、Orofiban、Sibro_fiban等）也许能延长替诺非班的疗效，这还有待于进一步研究。另外，替诺非班抑制早期血栓形成能挽救某些患者，使他们避免将来行选择性介入手术。实验还观察到替诺非班用药后血小板数目不减少，与肝素和阿司匹林合用不增加严重出血的发生率（对照组42％，替诺非班组54％）。

PRISM实验比较了替诺非班和肝素对不稳定心绞痛和非Q波心肌梗塞等ACIS的治疗作用，3231个患者已接受阿司匹林治疗，随机分为肝素组（5000IU）和替诺非班组（先静滴06μg/（kg·min）），30min，随后015μg/（kg·min）48h，2d时复合终点事件（死亡、心肌梗塞、难治性心绞痛）发生率下降33％（P＜001），30d仍有效。另外，替诺非班可以与其它抗血小板药物合用来治疗ACIS，在PRISM－PLUS实验中，替诺非班与肝素合用7d、30d及6mo时，ACIS患者终点事件分别比单用肝素组下降34％、38％和44％。ACIS病人进行血管再造手术过程中，联合应用替<