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中图分类号：R926文献标识码：A文章编号：1001－0408（2000）06－0244－02
The Quality Evaluation of Drugs on the Market
MEI DanLI Dakui
(Dept.of Pharmacy,Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100730)
ABSTRACT： OBJECTIVE： It is found that there are differences in quality of drugs on the market.In order to get safe,effective and rational drug use,we suggest that the evaluation of drugs be mandatory.METHODS： The drugs have been evaluated from angles of clinic effectiveness,bioequivalence,pharmacoeconomics and pharmaceutics.RESULTS： Different evaluating ways showed different characteristies.CONCLUSION： The quality control by pharmaceutical methods is one of the easiest and the most economic ways to do.
KEY WORDS： drug;after marketing;quality control
随着《药品管理法》等各项政策法规的具体实施，药品的生产、经营、管理和应用越来越规范化。药品上市前往往经过严格的临床前药学研究、临床研究及评审，但上市后（我国是仿制品生产大国），特别是在保护期后则有众多厂家生产同一品种的产品，如何在这些产品中选出更优秀者，则是我们临床医生和药师所面临的实际问题。
上市后药品的质量评价可以用临床评价、生物等效性评价、药物经济学评价和药剂学评价等几种手段，各种方法选取的角度不同，因而各具特色：如果用临床的方法，研究所需时间长，费用高，在相似产品效果差距不大时，需大样本量才能说明问题；体内生物等效性评价多是将仿制成品与原始开发厂家的产品比较，目前做这方面工作的较多，但如果方法学和质控不完善则会对结果有一定影响，且费用亦较高；药物经济学分析评价则主要是对比分析与评价不同的药物治疗方案所产生的相对经济效果，为临床合理用药和治疗决策提供客观依据；药剂学评价主要是参照先进的药品标准，结合药物的剂型、工艺，选择与临床疗效相关的一些质量指标或药剂学指标对不同品牌的产品进行比较，为体外实验，相对简便。因此，应用药剂学方法对不同品牌的市售产品作出上市后的评价就有其重要的意义了。
1国内评价
近年来，我们结合临床及科研的需要，陆续完成了部分制剂的体外药剂学评价工作，为本院选择用药提供参考。
1．1雷尼替丁
我们对7个厂家生产的14批雷尼替丁口服制剂进行溶出和含量比较，发现有的国产品体内过程和生物利用度不比进口片剂差，但在溶出、药品的包装和开包装后的稳定性方面仍有明显差距，这与药品本身的性质、胶囊囊材和加工技术、制剂工艺等不无关系。当时，国标未作溶出度检查要求，低于国际标准[1]，2000年版《中国药典》已对片剂有溶出检查要求，但对胶囊剂尚未规定。
1．2抗酸药
抗酸药多以OTC形式面市且应用广泛，《美国药典》规定应检查崩解度、初步抗酸试验和酸中和量，即应考虑通过中和酸量、作用周期、副作用和费用几方面来考虑选择用药。我们曾选择3种市售的含量合格的磷酸铝凝胶剂作比较，发现在凝胶体的分散、微粒表面积、酸性下粘度和抗酸力等药剂学指标上存在较大差异。经“人工胃”模型试验，从1次口服量的凝胶剂与酸混合后的动态抗酸曲线发现，3种制剂达抗酸峰值时间分别为5、15、20分钟，其相应pH为2．15、2．11、1．74，维持pH1．6～1．8间的时间分别为70、72、43分钟，3种制剂分别在pH2．3、3．1、3．3附近动力粘度最大，最大粘度分别为26．32、8．90、7．74Pa.s。3种制剂的沉降速率和沉降容积比亦有差别[2]。
1．3补钙剂
常用剂型有片剂、胶囊剂、冲剂等。我们参照国内外药典对国内10个厂家、国外2个厂家共27批不同类型钙片、国产1种冲剂和1种胶囊剂进行了体外溶出度比较。结果，葡萄糖酸钙片溶出全部达《中国药典》标准，碳酸钙片和乳酸钙片溶出均符合《美国药典》要求。因咀嚼片尚无法定的溶出测定方法，尝试用其一定大小的颗粒检查在水和酸介质中的溶出度。结果，15批产品在水介质中仅2批45分钟时溶出＞75％，酸介质中30分钟溶出＞75％的亦只5批，有些产品含量尚低于标示量。由此提示咀嚼片也应有一定的崩解性。冲剂的溶出虽有明显优势，但含钙量偏低。胶囊因只收集到1个批号，尚难下结论。鉴于市场上补钙剂品种繁多，有必要建立一套完整的溶出测定方法和标准[3]。
1．4曲克芦丁
曲克芦丁是将天然芦丁羟乙基化而得，其产物为羟乙基芦丁、二羟乙基芦丁（Di－HER）、三羟乙基芦丁（Tri－HER）和四羟乙基芦丁（Tetra－HER）的混合物，各组分比与反应条件有关。鉴于Tri－HER最有效，有必要尽可能多得。国内有数十省市地方标准规定作鉴别、检查和崩解等项试验，有部分选用紫外方法测定含量；国外厂标有分别控制二、三、四羟乙基物的要求；我们则从含量、溶出和组分等方面进行比较研究。
以HPLC法可分别测定二、三和四羟乙基芦丁量，所测11种产品中，有6批产品含曲克芦丁量高于标示量的90％。国产品中二羟乙基物均高于7％，四羟乙基物多低于10％，未见三羟乙基物大于80％，但有3个高于70％，5个在50％以上，表明某些国产品牌已有良好的基础。但如用UV测定则不能对各组分分别定量。溶出检查发现，45分钟时大于标示量70％的仅7种，说明应对曲克芦丁固体制剂进行溶出检查[4]。
1．5沙丁胺醇
气雾剂是治疗哮喘的首选药物，每揿主药含量和粒径分布是评价其质量的较为公认的方法。我们考察了5个厂家生产的溶液型和混悬型6种产品，虽每喷药量均在药典规定范围内，但不同厂家的批内变异相差较大，有的总喷数尚低于标示喷数。利用模拟人呼吸道的二室碰撞取样器装置测定粒径分布，以零级、一级和二级沉积量分别代表残留在阀门和驱动器上的药量、口咽部沉积量（可能被吞下，经胃肠道吸收而产生不良反应）和支气管以下的呼吸道接收量，只有第二级是可迅即发挥药效的部分。此装置测得的颗粒分布特征能间接反映药物的利用度。《英国药典》规定，气雾剂第二级沉积百分数不应低于35％。试验发现，溶液型产品每喷药量多数沉积于第一级，第二级中的沉积百分数低于10％，混悬型产品为21．73％～57．02％，合资产品粒径分布较优。2000年版《中国药典》标准较以往有很大提高，因此国产产品的制剂工艺有待改进[5]。
2国外评价
对上市药品进行质量评价，国外也有文献报告。
2．1奥美拉唑
Davidson等比较了13个国家生产的34种奥美拉唑口服制剂（31个胶囊、3个片剂）在40℃、RH75％条件下6个月的稳定性，结果仅6个产品稳定，占18％。实验证明，有6个产品在1个月时明显变色出现降解产物，到6个月时仅11批样含量仍在初始值的3％以内。其中，我国产的3种产品杂质远大于实验研究所选的其他国家的产品，欧洲药典控制相关物质在0．1％。作者经验认为，一般架试后降解产物总量在0．5％～1．0％，加速试验后可能＞1％。如本实验34个样品中有15个＞1％，6个月时有26个＞2％，虽未对降解产物定性，但认为它可影响主药的稳定性。试验中发现，有些同批号或同包装中不同的胶囊产品出现不同的降解速率。溶出检查初始时有29个产品＞75％，3个月时尚有17批样，但到6个月时仅13个合格。按《美国药典》方法检查了7种制剂的含量均匀度，仅4种达标，瑞典的最好，泰国产品含量均匀度RSD值远大于重量差异RSD，说明没混匀。中国样品含量均匀度和重量差异RSD均较大[6]。
2．2头孢噻肟钠
Wetterich等评价了9个国家生产的15种头孢噻肟钠制剂的质量[7]，质量最好的产品是原始开发厂家，其余14种制剂均无法与之相比，尤其是颗粒物质与副产品的含量。颗粒物质虽在药典允许的范围之内，但含量相对较高，副产品的含量比原始开发厂家的高1．5倍。这虽然还不至于产生严重的副作用，但用于人体肌注或静注的药物内颗粒物质的含量仍是十分重要的。可见，不同国家生产的制剂的质量确实是有差别的，应该引起足够的重视。
3讨论
一般上市的产品都应是达到国家质量标准的，但这只是及格标准。由实验和文献看出，如用较严格的标准检查，上市产品间还是有不少差距的。有时可以从临床实践中感觉出这种差别，但经常因差别不大，样本量过小而未能检出。在这方面，药剂学手段有其优势，当这些指标与临床疗效相关时，首先以药剂学评价其费用效果比是合理的，特别在以仿制药为主的国家这项工作更具特殊意义。
