中图分类号：R97文献标识码：A文章编号：1001-0408（2000）04-0181-02

目前上市的6种羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂（洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、西伐他汀）中，西伐他汀（cerivastatin）是作用最强的药物，它的有效剂量在微克级，而其它药物在毫克级[1]。西伐他汀由拜耳公司开发，1997年在英国首先上市，1998年2月在美国上市，商品名为“Baycol”。它是新的以单一对映体的形式全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂。

1药效学

1．1抑制HMG-CoA还原酶

HMG-CoA还原酶是催化HMG-CoA转化为甲羟戊酸盐（MVA）的限速酶。西伐他汀的结构与HMG-CoA相似，通过竞争性抑制作用，使HMG-CoA不能还原为MVA而导致胆固醇（CH）合成被阻，肝脏就不得不依赖于摄取循环中中间密度脂蛋白（IDL）和低密度脂蛋白（LDL）中的CH，从而使循环中的CH水平降低。在体外，西伐他汀对HMG-CoA的亲和力比其它他汀类都高^[1]。西伐他汀与洛伐他汀在大鼠和“比格”犬体内比较ED₅₀较低；对Ⅱa型高脂血症患者应用西伐他汀0．2mg/d就可产生临床效果，而其它他汀类药则需此量的50倍～100倍才能产生相似疗效^[2]。

1．2增加肝细胞表面LDL受体表达

此受体合成速度与细胞内CH量呈反比。Yasunobu等研究表明，口服西伐他汀0．01、0．03和0．1mg/（kg·d）3wk，导致犬的血浆总胆固醇（TC）和极低密度脂蛋白加低密度脂蛋白（VLDL＋LDL）胆固醇浓度降低，肝LDL受体结合活性增加，其最大结合能力提高1．9倍，而获得相似结果却需用普伐他汀1．0和5．0mg/（kg·d）^[3]。

1．3抑制VLDL合成

VLDL为LDL的前体，西伐他汀可抑制VLDL合成而使LDL生成减少^[3]。多中心随机双盲研究显示，通过对原发性混合型高脂血症患者给予0．3mg/d，16wk，可显著地降低VLDL30．8％^[4]。

1．4抑制TG生成

西伐他汀抑制胆固醇合成，影响胆固醇的必需成分VLDL颗粒的分泌和聚集，从而引起TG浓度下降；另外，肝细胞胆固醇水平因胆固醇合成受抑而降低，可引起LDL受体表达增加，使VLDL颗粒和LDL结合增多，而致胆固醇和TG均下降。多中心随机双盲研究表明，给予0．3mg/d，16wk，可显著地降低TG水平20．3％^[4]。

1．5升高HDL浓度

HDL可促进VLDL和LDL的生物转化和清除，促进胆固醇的转运和清除，对抗高胆固醇血症和VLDL血症所致的动脉粥样硬化作用。多中心随机双盲研究显示，0．3mg/d，16wk，可使HDL升高11．3％^[4]。

1．6延缓动脉粥样硬化的进程

高脂血症是产生动脉粥样硬化的重要因素之一。许多研究表明，他汀类药物阻止冠心病事件的发生与其抗动脉粥样硬化作用相关。Bellosta等体外实验证明，西伐他汀减少平滑肌细胞的迁移和增殖呈剂量依赖性，非依赖性地减少血浆胆固醇。此外，通过阻止胆固醇的酯化作用和修饰脂蛋白的胞饮作用，能够减少体外胆固醇在巨噬细胞的积累^[5]。西伐他汀抗动脉粥样硬化作用表现在用富含0．2％胆固醇的食物喂养的兔子身上，当以0．1mg/kg西伐他汀给药9wk后，在动脉组织中胆固醇降低达73％^[1]。

2药代动力学

该药口服易吸收，Tmax为2．5h。在0．05～0．3mg/d剂量范围内，其药代动力学呈线性关系。静注时血浆浓度呈二室模型，其分布T1/2为3min～5min；代谢T1/2为2．1h～3．1h。生物利用度为60％^[6]。蛋白结合率＞99％，主要经肝脏代谢生成有药理活性的脱甲基西伐他汀钠（M1）和羟化西伐他汀钠（M23）^[7]，但起降低胆固醇作用的主要为母体。代谢物由尿（20％～25％）和粪便（约70％）排泄。肾功能损伤病人需要减少剂量，肝功能损害病人禁用该药。饮食对血浆浓度水平和临床疗效没有影响。

3药物相互作用

与抗酸剂（氢氧化铝/镁）、H₂受体拮抗剂西米替丁^[2，8]以及地高辛、华法令^[2]无相互作用。健康年轻男性受试者提前或同时服用红霉素（红霉素500mg，tid；西伐他汀0．3mg/d），实验参数未发现变化，故无需调整剂量^[9]。若为高脂血症患者，则有可能增加该药的毒性，应予减量。与消胆胺合用时，该药的相对生物利用度减少21％，而由于吸收延迟引起该药的血浆峰浓度也降低41％；如果将两药间隔数小时给药（至少1h）则无影响^[10]。

4临床应用

目前已证实西伐他汀对原发性高胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合性高脂血症、纯合子和（或）杂合子家族性高胆固醇血症及非家族性高胆固醇血症等均有效。

4．1原发性高胆固醇血症

一个多中心、随机、双盲研究评价了西伐他汀对原发性高胆固醇血症的有效性、安全性和耐受性。用西伐他汀（0．025～0．4mg/d）与安慰剂对照比较，西伐他汀可显著地降低LDL-胆固醇（14．2％～36．1％）、TC和TG，升高HDL。应用0．4mg/d的西伐他汀对Ⅱb型高脂血症（TG＞250mg/dL）可使TG降低37％。结果显示，在相当于其它他汀类药物剂量的1％～3％时，西伐他汀是一个治疗Ⅱa型（TG<250mg/dL） 和 Ⅱ b型 （ TG>250mg/dL）高脂血症的安全高效的药物^[11]。一个高剂量（0．3mg/d）与低剂量（0．15mg/d）长期应用于原发性高脂血症的比较试验证实，高剂量强于低剂量，且未发现严重不良反应^[12]。

4．2混合型高脂血症

多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，西伐他汀0．1mg/d，16wk后LDL显著降低15％～20％，显著降低TG20．3％和VLDL30．8％，同时升高HDL11．3％。而临床升高肝转氨酶和肌酸磷酸激酶的发生率仅为1％左右。这一研究显示，西伐他汀是一个安全性、耐受性良好的有效药物^[4]。

4．3杂合子家族性高胆固醇血症

这种病是以异常高的血浆LDL水平、黄色瘤、常染色体显形遗传及早发冠心病为特征的，其病因是遗传性LDL受体不足。西伐他汀联合消胆胺和普罗布考用于20名杂合子家族性高胆固醇血症患者疗程超过20wk，在初始4wk应用西伐他汀（0．2mg/d），血清TG和LDL分别降低22％和25％。加入消胆胺（8g/d）或普罗布考（1g/d）超过12wk，两药进一步降低TC16％，分别降低LDL22％和15％^[13]。

5用法和用量

该药推荐剂量为每晚1次，0．1～0．3mg/次。

6联合用药

西伐他汀与其它类型的调节胆固醇药物作用机理不同。联合用药时可产生协同效应，并可减轻某些药物单独应用时的不良反应。

7不良反应

临床试用表明，西伐他汀的耐受性良好，如骨骼肌不良反应率为8．1％，而对照“他汀类”药物为13．6％，安慰剂为6．1％。比安慰剂稍高的不良反应包括头痛、鼻炎、鼻窦炎、咳嗽、咽炎、流感样症状、关节痛、胸痛、腹痛、肌痛及失眠。其中最常见的是肌痛，发生率为2％或更少。

总之。西伐他汀短期应用是安全的，但大规模长期临床应用的经验还不多，与已在临床上应用其它他汀类药物比较，具有一定的特点和优势，值得进一步研究和临床上扩大应用。

参考文献：

[1]Bischoff H,Angerbauer R,Bender J,et al.Cerivastatin：pharmacology of a novel synthetic and high active HMG-CoA reductase inhibitor[J].Atherosclerosis,1997,135(1)：119.

[2]McClellan KJ,Wiseman LR,McTavish D.Cerivastatin[J].Drugs,1998,55(3):415.

[3]Yasunobu Y,Hayashi K,Shingu T,et al.Reduction of plasma cholesterol levels and induction of hepatic LDL receptor by cerivastatin sodium,a new inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase,in dogs[J].Cardiovase Drugs Ther,1997,11(4)：567.

[4]Farnier M.Cerivastatin in the treatment of mixed hyperlipidemia：the RIGHT study.The Cerivastatin Study Group.Cerivastatin gemfibrozil hyperlipidemia treatment[J].Am J Cardiol,1998,82(4B)：47J.

[5]Bellosta S,Bernini F,Ferri N,et al.Direct vascular effects of HMG-CoA reductase inhibitors[J].Atherosclerosis,1998,137 Suppl：S101.

[6]Muck W,Riter W,Ochmann K,et al.Absolute and relative bioavailability of the HMG-CoA reductase inhibitor cerivastatin[J].Int J Clin Pharmacol Ther,1997,35(6):255.

[7]Boberg M,Angerbauer R,Fey P,et al.Metabolism of cerivastatin by human liver microsome in vitro.Characterization of primary metabolic pathways and of<