摘要：目的：为研究开发国产合成新药提供参考建议。方法：总结研究开发10个合成新药的实践经验。结果与结论：产学研结合开发新药促进了科研成果的产业化。

中图分类号：R956文献标识码：A文章编号：1001－0408（2000）04－0147－02

Research and Development of Synthetic New Drugs in China

LIAO Qingjiang

(China Pharmaceutical University,Nanjing 210009)

ABSTRACT： OBJECTIVE： To make some suggestions for research and development(R＆ D)of synthetic new drugs(SND)in our country.METHODS： To sum up practical experience for R＆ D of ten SND.RESULTS＆ CONCLUSION:The cooperation of pharmaceutical manufacturers,universities and research institutes promotes the industrialization of research achivements.

KEY WORDS： research and development(R＆ D);synthetic new drugs(SND);industrialization

1药品是一类不断推陈出新的特殊商品

科学技术的发展与人类保健事业需求的增长，促使药品成为一类不断“新陈代谢”与“推陈出新”的特殊商品。研究开发新药因此成为世界各国极为重视的高科技产业，例如90年代世界每年首次上市的新原料药均有40个左右^[1]。各国实践表明，研发新药兼具高风险、高投入、高回报与长周期的特点，也是促进医药企业不断发展的动力。

我国1999年公布的新药审批办法规定：“新药是指我国未生产过的药品”。按新药审批管理的要求对新药进行分类时，化学药品主要包括创制的或仿制国外尚未批准上市的一类新药，以及仿制的二类或四类新药。国内研究开发合成新药的现状仍是仿制有余，创新不足；克服低水平重复研制的现象进展缓慢，因此而造成的人力、资源、经费与时间的巨大浪费应引起政府主管部门政策调控、企业投入决策与科技人员选题立项时的关注，且亟待探讨解决问题的对策与措施，努力促使研究开发的新药既避免过多的重复，又能使国内药品结构的调整更适应临床用药的需求^[2]。

2推进产学研结合研究开发国产新药

近20年来，我们根据国内用药的需求，通过承担国家及省级科研任务，先后已研究开发成功了10个新化学药品的原料药及其制剂，其中先后批准投产上市的有白内障治疗药治障宁（Phacolin）及其滴眼液；降血脂药去脂舒（Furazabol）及其片剂；脑血管扩张剂环扁桃酸酯（Hacosan）及其胶囊；子宫内膜异位症治疗药达那唑（Danazol）及其胶囊；止血药卡络磺钠（Carbazochromesodiumsulfonate/Adona）及其片剂；心力衰竭治疗药氨力农（Amrione）及其注射剂；宫颈成熟促进剂硫酸普拉酮钠（SodiumPrasteroneSulfate）及其注射剂；肌肉松弛剂维库溴铵（VercuroniumBromide）及其注射剂；良性前列腺增生治疗药爱普列特（Epristeride）及其片剂；正在临床研究的有更年期妇女激素补充疗法用药雌酮硫酸酯哌嗪（Estropipate）及其片剂。

由于在小试研究完成后就争取企业早期介入，并在研究开发实践中促成产、学、研三结合的协作实体，彼此既密切配合又合理分工，所以科技成果都能及时转化为现实生产力。完成了新药国产化的自给任务，填补国内空白并取得社会效益与经济效益后，均获得了相应的国家科研成果和科技进步奖励。

3促进科技成果转化为现实生产力

在研究开发合成新药的实践过程中，如何努力做到选题准确、进展快速与成果良好，我们有如下经验与体会：

3．1选题原则与系列产品研制方案的设计

在国内用药需求的社会调研与国外文献及信息调研的基础上，参照下列原则选择研制的新药品种：

3．1．1疗效确切并有客观考察指标，与现用同类药品相比，具有一定特色；在疗效、安全性或使用方法及用药覆盖面等方面有独特之处，并有开发前景者。

3．1．2所用原料及化学试剂均能国内自给，临床用药剂量小，销售时附加值高，合成技术有一定难度者。

3．1．3专利或行政保护过期或即将到期，不侵犯知识产权者。

3．1．4国内尚未研制者，如因信息不灵通而重复研制就及早调整而“有所不为”。例如在研发氨力农的基础上，又合成了它的换代新药米力农，但发现与重庆医药工业研究所同时申报“七五”攻关课题后，就仅承担了采用新工艺合成此药的攻关任务。又如在研制止血药卡络磺钠时采用邻苯二酚合成中间体肾上腺素，并曾用此中间体合成了它的特丁酸酯，此为治疗慢性开角型青光眼的原料药地匹福林（Dipivefrine），其0．1％滴眼液商品名为普鲁品（Propine），当发现与广州医药工业研究所的研发计划相同时，就立刻中止研究，避免了重复。

选题确定后，尽可能选用1种原料，经过关键中间体合成若干个新药，制定出系列产品的研制方案，使药厂的设备得到充分利用并增加经济效益。例如在从事“剑麻皂苷元资源的开发利用”专题研究时，曾通过中间体表雄酮合成了去脂舒、康复龙、康力龙等促蛋白同化药物和潘库溴铵、维库溴铵与哌库溴铵等肌肉松弛药。

3．2产、学、研三结合有利于科技成果及时向现实生产力转化

参考文献或专利方法仿制新药时，常需优化合成工艺或改变合成路线，经过“仿中有制”与“仿创结合”的实践才能获得便于产业化的生产工艺。例如研制工作中经常可能遇到的收率低、成本高、原材料不能自给、操作繁琐、反应条件或设备要求很高、三废严重污染环境或对生产者劳动保护不利等问题而影响投产，这些实际问题都需结合国情通过探索性的创新研究逐一解决后，才能使研制的新药产生经济效益并造福患者。我们通过企业早期介入并合理分工：制药厂先中试放大积累其他研究工作所需的新药产品以缩短研发周期，实验室工作仅开展探索性研究，例如合成去脂舒时革除了亚硝酸叔丁酯与苯等有害试剂，解决了劳动保护问题；采用常压氢化与差向异构化的工艺获得了所需的顺式3，3，5—三甲基环己醇后，又采用改进的酯化反应合成环扁桃酸酯并降低了杂质酮酯的含量，保证了用药的安全可靠；采用自制的氟磺酰化试剂替代尚需进口的三氟甲基磺酸酐，完成了爱普列特生产原料的全部国产化。以上各例的改进工艺均已被药厂投产时采用。

3．3有关加快合成新药的研制进度并取得良好的成果的措施与设想

仿制新药的研究开发涉及化学（合成分析）、药剂、药理与毒理的研究和临床验证等环节，是一项多学科相互配合与渗透、彼此制约与推动、交错发展的系统工程，其领导与组织工作应根据研究开发过程中的自身规律与具体品种的特殊要求，周密设计工作方案才能保证工作质量与加快研制进度。例如小试合成成功后，就需对产品的分析工作开始方法学的研究，及早制定出临床研究用药的质量标准，使药剂、药理、毒理与临床研究等所用药品的质量有所保证。

对于委托其他单位承担的研究工作，一定要选择实力强、经验丰富并有良好信誉的合作者，签订委托合同时必须要明确“达到报批要求”以确保质量，避免返工误时。

在研究工作过程中，组长单位应深入现场或定期召开会议，交流研究进展情况，加强相互配合，及早发现遇到的困难与存在的问题，并商订解决难点的办法与时限。

经常关注国内、外相关研究的进展信息，以高标准与严要求自我评估阶段性成果，并进行必要的动态调整，为顺利通过新药审评打好基础。

新药获准上市后，建议制药厂应充分利用社会的营销力量，在市场开发过程中探索科、工、贸合作的方式并积累经验。目前药厂各自组织营销队伍与聘请医药代表推销产品的方式是否合适值得探讨。制药厂的主要分工似应侧重在不断提高工艺水平与产品质量上，并继续研究开发后继新药产品。

3．4对药品进行增加新适应证的二次开发应予关注

国外制药企业对已经投产上市的药品，在医疗实践中发现其新用途后即进行增加新适应证的开发，不仅拓展了临床应用的覆盖面，也扩大了市场销售额，具有开发周期短，投入资金少与见效快等优点。例如降压药肾上腺素能α1受体拮抗剂特拉唑嗪（商品名高特灵）及盐酸坦索罗辛（商品名哈乐或称坦洛新）等均已被开发为良性前列腺增生症治疗药，其松弛平滑肌的药效作用可减轻患者尿路梗塞导致的排尿困难、夜间尿频等症状。又如心血管治疗药磷酸二酯酶V抑制剂西地纳非（Sildenafil）与肾上腺素能α受体拮抗剂甲磺酸酚妥拉明（Phentolamine）均被开发为治疗男性性功能减退引起阳痿的药物，并于1998年被批准上市，商品名分别称为Viagra（译称伟哥）与Vasomax。再如治疗良性前列腺增生症的5α还原酶抑制剂非那甾胺（5mg片剂的商品名保列治）现又将其1mg片剂开发为治疗男性型脱发的Propecia。这些提高生活质量的新药先后投产上市后，均已产生了显著的经济效益。此类成功的经验可供我国制药企业参考，国产新药若能按五类新药的申报要求增加新适应证，其保护期也可达6年之久，值得力促其成。

参考文献：