中图分类号：R977.9文献标识码：A文章编号：1001－0408（2000）02－0088－03

1前言

在胃肠外全营养（TPN）中，应用全合一（All in One，即AIO）混合液的方式给药以取代传统的单瓶输注已在发达国家得到普及，在我国也越来越受到重视。AIO是指将人体需要的所有基本营养物质包括脂肪乳注射液、复方氨基酸注射液、葡萄糖注射液、各种电解质、脂溶性和水溶性维生素、多种微量元素以及磷制剂在无菌条件下在输液袋中混合形成的均匀无菌液体。一般根据病人的需要设计营养处方，在使用前由医院药房混合配制。具有适当的稳定性是任何药物临床使用安全有效的基本前提。由于AIO混合液由50多种物质组成，混合液存储和使用的时间通常在24小时以上，因此各种组分间的相互作用以至于对AIO稳定性的影响不能不令人关注。本文拟讨论在AIO配制、储存和使用过程中可能发生的各种稳定性方面的问题。这些问题可分为3类：即乳剂的物理、化学稳定性；水相中各种化学成分的沉淀反应；维生素、微量元素及其它添加药物的化学反应。

2AIO中脂肪乳的稳定性

2.1脂肪乳的结构和稳定性

脂肪乳是由微小的油滴分散在水相中构成的两相体系。从物理、化学的理论可知，处在界面上的分子，有比相内分子更高的能量。油滴越小，即体系分散度越高，体系的自由能越高。所谓自由能即体系内所有分子能量的总和。体系有自发地降低自由能的趋势，即小油滴能自发地聚集成大油滴，进而油水分层，使两相界面降至最小。因此，脂肪乳在热力学上是不稳定的。而我们观察到脂肪乳在动力学上又是稳定的。这可从脂肪乳 的结构上解释，见图1。

图1脂肪乳粒的双电层结构

油滴周围紧密而整齐地排列着一层卵磷脂分子，磷脂分子的亲脂性基团－脂肪酸基团朝向油相，亲水性基团－磷酸基团朝向水相。油滴和磷脂分子的结合相对紧密，称为固定层。由于磷脂分子的电离和吸附作用，使固定层表面带一定量的负电荷。由于静电吸引的缘故，这带电的固定层表面还有继续吸引水相中正离子的作用，从而在油、水两相交界处形成了一个吸附双电层。既然油滴的表面形成了双电层，因此两相之间必然存在一定的界面电位差。若从油相的表面直到水相深处按电荷的疏密分布画出它的电位变化曲线，则有图2所示规律^[1]。图中a指固定层表面与吸附层的分界面，b脂吸附层与水相的边界。φ是固定层到水相深处的电位差，ζ是吸附层到水相的电位差。

图2乳粒双电层电位随距离变化示意图结构

DLVO理论描述了2个粒子相互碰撞时势能的变化过程^[2]。有两种力决定带相同电荷粒子的碰撞过程：范德华力和静电排斥力。范德华力为粒子间的吸引力，在粒子间距离非常近时起决定作用，导致粒子的聚合。静电排斥力在φ大于—15mV，且粒子间距离较大时起主导作用。实验测定脂肪乳剂如Intralipid的φ或ζ电位约为—40mV。因此，两个乳粒在接近时必须越过相当大的能垒才能接近到范德华力起主导作用的距离并相互融合。在一般储存条件下乳粒不可能获得如此大的动能而发生融合现象，脂肪乳是非常稳定的。同时，整齐排列的卵磷脂分子层具有一定的机械强度，也是阻碍乳粒相互融合的机械屏障。

由此不难理解，任何降低表面电荷，即降低ζ电位的行为以及破坏卵磷脂机械屏障的行为都会不利于乳剂的稳定性。

2.2影响乳剂稳定性的因素

2.2.1pH的影响：乳剂的pH会影响卵磷脂亲水基团的电离程度进而决定ζ电位和乳粒的稳定性。Intralipid10％的ζ电位对pH的变化曲线见图3。当pH为3.5左右时，ζ电位接近—15mV，静电斥力基本消失，乳剂变得很不稳定。

图3Intralipid10%表面电位与pH值关系曲线

2.2.2葡萄糖的影响：用结晶葡萄糖和注射用水配制的10％葡萄糖溶液高温灭菌后pH值可下降。不同的厂家采用来源不同的原料、不同的工艺生产的葡萄糖溶液的pH值存在差异《中国药典》要求的pH值范围为3.2～5.5。我们的实验发现，不同厂家的葡萄糖溶液确实对AIO混合液的稳定性有一定的影响。

2.2.3氨基酸溶液的影响：在一定程度上，氨基酸对AIO中的乳剂的稳定性有保护作用，其保护机理大致为^[3]：（1）氨基酸分子能吸附在卵磷脂分子周围，提高了其机械屏障作用；（2）氨基酸是很好的缓冲剂，能抵销低pH值的葡萄糖溶液对乳剂的破坏作用；（3）某些种类的氨基酸分子在一定的pH下能同阳离子竞争卵磷脂分子的亲水基团的结合点，降低了阳离子对乳剂的破坏。

但是，由于市场上有多种不同组成、不同浓度的氨基酸输液，许多还含有抗氧化剂如亚硫酸盐类、螯合剂如EDTA盐、电解质等非氨基酸成分，因此这些产品对AIO的稳定性的净效应也千差万别，不能一概而论。实验证实，氨基酸溶液对AIO的影响是非常复杂的，无法从某一种氨基酸溶液的试验结果推导出另一种氨基酸的效应。

2.2.4电解质的影响：各种电解质（阳离子）对乳剂都有显著的破坏作用，其效应随离子价的增加而急剧增强。根据叔采－哈迪（Schulze－Hardy）规则^[4]，Ca2^＋、Mg2^＋离子的破坏作用大大强于Na^＋、K^＋离子。但由于AIO的体系非常复杂，目前尚无法定量计算导致乳剂破坏的最低电解质浓度。同时，由于某些氨基酸能同某些阳离子生成配位化合物，一定浓度的电解质对某个特定AIO体系的影响也只能通过试验确定。

2.2.5其它物质的影响：AIO中除含大量的乳剂、氨基酸、葡萄糖、电解质外，还有微量的维生素、微量元素，这些微量营养素由于含量低，对乳剂的稳定性的影响可以忽略。但必须特别指出的是肝素的影响^[5]。有钙、镁离子存在时，如果在AIO中加入肝素，能大大增加钙、镁离子的破坏作用。其机理是2价的钙、镁离子象桥一样牢固地将肝素的粘多糖分子同乳粒结合，中和乳粒的表面电荷，同时破坏了卵磷脂分子构成的机械屏障。实验证实，即使很低浓度的钙离子和肝素也能表现出强大的破坏力。但低分子量肝素（分子量小于8 000）则没有这种现象。

2.3乳剂稳定性的考察

2.3.1乳剂破坏的过程：图4表示了乳剂破坏的过程。随着乳粒的表面电荷被中和，乳粒间的静电斥力消失，乳粒很容易聚集在一起。由于乳粒外的卵磷脂层的机械屏障作用，此时乳粒的界面是完整的。与单个的乳粒相比，聚集的乳粒总体积较大，受布朗运动的影响变小，更容易因比重较小而聚集在乳液的上层，形成白色的乳剂分层。白色乳层的特征是在该层中油相的浓度比体系下层更高，但乳粒的界面依然完整，摇晃后乳层消失，乳粒重新均匀分布在整个体系中。即乳粒聚集、形成乳剂分层的过程是可逆的。如果保持这种分层状态，由于该层的乳粒密度高，乳粒相互碰撞的机率增加，当碰撞的强度足以破坏该机械屏障时，乳粒发生融合，形成了更大的乳粒。不断融合的结果是产生越来越大的乳粒，最终出现油滴甚至油层，此现象称为破乳。乳粒一旦发生融合，即为不可逆的过程，摇晃无法使其重新分散。

图4乳剂破坏过程

2.3.2稳定性考察的方法：由于乳剂的稳定性受多种因素的影响，其破坏过程经历若干阶段，因而一般可联合采用数种方法考察不同因素的影响、不同阶段的乳剂质量状况。这些方法有：（1）pH测定；（2）AIO的外观检查；（3）乳粒粒径分布状况测定；（4）乳粒平均粒径测定；（5）相差显微镜检查乳粒状况；（6）ζ电位测定等。

其中，乳粒粒径分布状况和平均粒径的测定是考察乳剂质量状态的直接定量且客观的方法，在稳定性考察中有非常重要的意义。

近十多年来发展起来的利用测量激光照射粒子后衍射程度的技术（激光衍射粒子测定仪），为上述乳粒分布和平均粒径的测量提供了方便和准确的方法。与传统的测量方法如显微镜法、库尔特法相比，激光衍射仪能一次测定粒径分布范围在0.05μm～1 000μm的样品，同时得到乳粒分布和平均粒径的结果。由于采用纯水为分散介质，不会对样品产生干扰。而库尔特仪必须采用电解质溶液为介质，对样品有干扰作用^[6]。

华瑞公司AIO稳定性实验室判断AIO混合液稳定性的依据是，混合液的外观、由激光衍射粒子测定仪测得的乳粒分布状况、平均粒径必须符合规定标准，<