中图分类号：R979.1文献标识码：A

文章编号：1001－0408（2000）01－0042－03▲

1前言

喜树碱（Campotothecin，CPT）是从珙桐科植物喜树（Camptotheca acuminata）中提取出来的一种五环的生物碱。其抗肿瘤活性与拓扑异构酶Ⅰ（TOPO Ⅰ）的作用有关。在作用过程中CPT内酯环打开，酰基与TOPO中的亲核部分相互作用，抑制TOPO。而TOPO Ⅰ在DNA的复制、转录和重组中均起着重要作用。CPT的内酯环使CPT在水溶液中不稳定，极易水解开环形成羟基羧酸盐而失去活性，pH值降低有利于有活性的内酯形式的生成。CPT对胃癌、肝癌、膀胱癌和白血病等恶性肿瘤有较好疗效，但它有骨髓抑制、出血性膀胱炎及腹泻等严重的不良反应。

自TOPO Ⅰ发现以来，人们一直致力于寻找高效、低毒的喜树碱衍生物，至今，已有一系列半合成和全合成的喜树碱衍生物出现并进入临床应用或临床试验。本文就喜树碱衍生物的研究现状和发展方向作一综述。

2研究现状

在美国，两种喜树碱衍生物已被批准用于实体瘤的治疗：伊诺替康（irinotecan，CPT－11），用于其它抗癌药物无效的转移的结肠直肠癌；拓扑特肯（topotecan，TPT），用于晚期难治性卵巢癌。研究这两种喜树碱衍生物的抗瘤谱及确定其用途的进一步的临床试验正在进行。其它几种喜树碱衍生物在早期临床试验阶段，包括9－氨基喜树碱（9－aminocamptothecin，9－AC）、9－硝基喜树碱（9－nitrocamptothecin，9－NC）、GI147211和DX－8951f。

2.1CPT－11

CPT—11[即7—乙基—10（哌啶基—1—哌啶基）—羧氧喜树碱]，是一种前药，经羧酸酯酶转移酶把10位的双—六氢吡啶链裂解开转化为SN－38[即7—乙基—10—羟基喜树碱]，SN－38是CPT－11活性代谢物，其抑制拓扑酶Ⅰ的活性远大于CPT－11，人体肝微粒体中羧酸酯酶的活性很高，其它组织如胃肠粘膜、肿瘤细胞中也有较低的活性。

2.1.1毒理学：CPT－11的剂量依赖毒性主要是迟发的腹泻^[1]，通常发生于使用后第2周～3周，可以很严重，甚至危及生命，而且一旦出现，使用常用量的抗腹泻剂通常无效，但可用大剂量的洛哌丁胺支持治疗^[1]。最常见的血液毒性是剂量依赖的中性粒细胞减少，骨髓抑制一般不积累，严重的贫血和血小板减少比中性粒细胞减少少见得多。CPT－11也可引起急性早发性腹泻，在使用后几小时内发生，很少有剂量依赖关系，并与一系列迷走神经受刺激的症状同时发生，如：脸红、出汗、流泪、鼻充血、轻度头痛。当CPT－11剂量超过240mg/m2时，这些症状更为常见，与CPT－11抑制胆碱酯酶有关。SN－38不具有胆碱能作用，不会出现这些症状。其它血液学毒性包括恶心、呕吐、食欲下降、乏力、腹痛、脱发、碱性磷酸酶和/或肝转氨酶上升。心血管毒性偶见，日本临床试验中曾发现一些并不严重的心动过速，1例心动过缓^[2]。

2.1.2药动学：CPT－11在血浆中的内酯占总药（内酯＋羧酸盐）的（36.8±3.5）％，SN－38内酯占（64.0±3.4）％^[3]，SN－38的血浆蛋白结合率大于90％。1次短时间iv 后，NS－38的血浆半衰期为10.2h左右。因此，短时间iv后SN－38的纳克分子浓度将持续48h，比其它喜树碱衍生物长得多，药物作用时间延长可导致更多的细胞进入S期，从而杀伤更多的细胞。

2.1.3抗瘤活性：CPT－11对转移性结肠直肠癌有效，对经5－Fu治疗过的结肠直肠癌病人也有效^[1，4，5]。FDA已经批准CPT－11每周使用1次作为转移性结肠直肠癌的二线治疗药物，这标志着自5－Fu发现以来，第1个用于治疗转移性结肠直肠癌的新型药物问世了。CPT－11对非小细胞肺癌和小细胞肺癌均有一定疗效。

2.2TPT

TPT[即（）— 9 —二甲氨甲基—10 —羟基喜树碱盐酸盐]，是一种水溶性的半合成喜树碱衍生物，在9位上有一个稳定的碱性侧链。

2.2.1毒理学：TPT主要的剂量依赖性毒性是骨髓抑制^[6，7]，中性粒细胞减少症和血小板减少症[8]多见，骨髓抑制通常不蓄积。虽然GCSF可以防止严重中性粒细胞减少，但缺乏进一步的临床研究证明使用TPT后引起的严重中性粒细胞减少必须加用GCSF。TPT相关的非血液学毒性一般耐受性良好^[8]，以恶心、呕吐、脱发、粘膜炎、肝转氨酶升高、皮疹、发烧为常见。TPT给药后，严重的腹泻少见，出血性膀胱炎未见报道。

2.2.2药动学：血浆中TPT的内酯占总药的33％，血浆蛋白结合率低于20％，比报道过的其它喜树碱衍生物都低，这可能正是TPT易进入脑脊液的原因。血浆中未发现活性代谢物。肾脏排泄是该药消除的主要途径，注射30min后25％～40％的药物以原形由肾脏排泄。TPT的最终半衰期为3.3h左右，在所有已知半衰期的喜树碱衍生物中最短。口服的生物利用度为（30±7.7）％。由于它主要经肾脏排泄，所以肾功能不全的病人使用时要调整剂量，肝功能不全有高胆素症的病人使用TPT不需要调整剂量。

2.2.3抗瘤活性：1996年，TPT被美国批准用于其它化疗药无效的卵巢癌的治疗。在小细胞肺癌和非小细胞肺癌^[7]中，TPT对以前未经治疗病人均有一定的疗效，对VP－16和顺铂耐药的小细胞肺癌有抗瘤作用^[9]。

2.39－AC

9－AC是一种水溶性的喜树碱衍生物，在喜树碱的9位上有一个氨基。主要剂量依赖性毒性反应是中性粒细胞减少，血小板减少症^[10]较少一些。其它毒性反应包括贫血、乏力、恶心、呕吐、腹泻、脱发和粘膜炎。9－AC无肺毒性，不引起出血性膀胱炎。

血浆中9－AC的内酯占总药的（8.7±4.7）％[11]，这与早期研究中9－AC内酯在人类血浆中的稳定性要比CPT－11、TPT好的结论是一致的。血浆中9－AC的消除半衰期为（8.4±2.1）h，稳态时分布容积为（23.6±10.61）L/m^2[11]。Siu LL等[12]推荐给药方案为每5周中4周，每周1次，每次1.65mg/m²。LangevinAM等^[10]对9－AC治疗儿童难治性实体瘤进行了药动学研究。

在药效学研究中发现，9－AC的稳态血浆浓度与剂量依赖的中性粒细胞减少有关^[11]。

在Ⅱ期临床研究中，注射9－AC治疗难治性复发淋巴瘤有效率为25％^[13]，难治性乳腺癌有效率为17％，非小细胞肺癌有效率11％，以前曾治疗过的结肠直肠癌病人有一定反应。9－AC与其它抗肿瘤药有交叉耐药。

3发展方向

3.1发现其它衍生物

CPT－11和TPT成功的发现和应用引起了人们对其它新的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的开发，另外4个喜树碱衍生物在临床试验阶段，包括9－AC、GI147211（GG211）、9－NC和DX－8951f。

GG211[即7—（甲基哌嗪亚甲基）—10，11—亚乙基—二羟基—20（S）喜树碱二盐酸化物]，是一种水溶性的全合成喜树碱衍生物。临床前和早期临床试验证实其有抗肿瘤活性，剂量依赖性毒性是中性粒细胞减少，其它毒性包括轻微的恶心、呕吐、乏力、头痛、静脉导管感染和脱发。最终消除半衰期平均为7.5h，在肾脏中以原形排泄平均占11.4％^[14]。

9－NC[即9—硝基喜树碱]，在体内转化为9－AC。

DX－895lf是一种非前药的喜树碱衍生物，对裸鼠多种异体移植的人肿瘤有潜在活性，对某些肿瘤的体内抗瘤活性优于其它喜树碱衍生物^[15]。

对喜树碱其它衍生物的开发研究也正在进行^[16]。

3.2扩大抗瘤谱

除结肠直肠癌外，CPT－11在其它实体瘤中的单药疗效近年也有报道，如子宫颈癌、卵巢癌和胃癌。MiKi T等^[17]报道，CPT－11对裸鼠异体移植的一种肾肿瘤有效。

TPT在血液系统恶性肿瘤方面也有很好的前景，对脊髓发育不良综合征、急性白血病、恶性淋巴瘤等单独使用均有效。现在，TPT与其它抗癌药阿糖胞苷、环磷酰胺、VP－16联合使用治疗血液系统恶性肿瘤的临床研究正在进行。有关TPT临床应用的更深研究包括TPT单用治疗卵巢癌、小细胞肺癌。

3.3联合应用

CPT－11的临床发展集中于与其它抗肿瘤药物的联合应用方面。CPT－11联合与5－Fu、四氢叶酸联用治疗结肠直肠癌的试验处于正在进行阶段^[1]。其它的联用包括与顺铂治疗非小细胞肺癌^[18]、卵巢癌^[19]，与顺铂、丝裂霉素联用治疗子宫颈癌^[20]，与VP－16^[21]、5－Fu^[22]、长春地辛联用等。PeiXH等^[23]建议，SN－38可与VP－16、阿霉素、5－Fu、博来霉素联用治疗非小细胞肺癌，与顺铂、VP－16、紫杉醇联用治疗小细胞肺癌。

TPT与紫杉醇联用治疗卵巢癌^[24]有待于进一步研究。其它联用包括与VP－16^[25]和烷化剂^[26]等。

拓扑异构酶Ⅰ在DNA修复中的作用使喜树碱类在临床<