摘要：目的：观察正常人口服泛昔洛韦片剂的剂量耐受性、药动学和生物利用度，提出安全的临床治疗剂量。方法：4组（每组6人）健康人分别口服0.125g、0.25g、0.5g、0.75g泛昔洛韦片剂，进行剂量耐受性试验。用HPLC法测定9人分别口服国产和进口的泛昔洛韦（famciclovir）片各0.25g后血和尿的喷昔洛韦（penciclovir）浓度。结果：口服0.125g～0.75 g泛昔洛韦片剂呈现良好的耐受性。口服0.25g泛昔洛韦国产片除了与进口片有生物等效性外，药－时曲线呈二房室开放模型，约1h前达峰，C_max 2.20mg/L，T_1/2α（1.01±1.51）h，T_1/2β（2.93±0.83）h，V/F（55.1±27.8）L，24h尿喷昔洛韦累积率为（66.3±15.3）％。结论：国产泛昔洛韦片口服后具有吸收较快、喷昔洛韦在体内分布迅速而广泛、大部分经肾排泄的特点。单剂量口服泛昔洛韦良好的耐受性和药动学特点的事实，推荐口服泛昔洛韦0.125g～0.75g、1日3次的给药方案用于临床可能是安全的。

中图分类号：R97文献标识码：A

文章编号：1001－0408（2000）01－0029－03

Dosage Tolerance，Pharmacokinetics and Bioavailability of Famciclovir Tablet

LONG Qicai，FENG Xia，WANG Jianhua，ZHOU Yan，HE Lei

(Department of Clinical Pharmacology，Sun Yat－sen University of Medical Sciences，Guangzhou510089)

ABSTRACT：AIM：To make sure safe famciclovir dose by experiment of dose tolenance and pharmacokinetics.METHODS：Domestic famciclovir tablets in a single dose(0.125、0.25、0.5 and 0.75g)were orally administered to 4 groups(3♂ and 3♀ in each group) of healthy volunteers，respectively，to observe dosage tolerance.The contents of penciclovir in plasma and urine were determined by HPLC method after 0.25g domestic famciclovir tablet and Famvir(famciclovir) tablet were orally given to 9 male healthy subjects with randomized－cross and auto－paired method，respectively.RESULTS：The volunteers could tolerate this medication in dose of 0.125g～0.75g.No toxic reactions and abnormal results of experimental tests were found.The major pharmacokinetic characteristics were as follows C－T curve of penciclovir displayed open two－comparment model.Penciclovir peak concentration might reach within one hour following administration T_1/2ka：（0.15±0.08）h，C_max：（2.20±0.39）mg/L，T_1/2α：（1.01±1.51）h，T_1/2β：（2.93±0.83）h，V/F：（55.1±27.8）L，24h urine-accumulating excretion rate of penciclovir：（66.26±15.34）％.Pharmacokinetic parameters of Famvir and domestic famciclovir tablet about bioavailability could be described as follows：T_max：（0.84±0.34） and（0.93±0.40）h(P＞0.05；bioequivalent test)，C_max：（2.22±0.66） and（ 2.20±0.39）mg/L，AUC_0～12h：（6.25±1.24） and （6.24±1.28）mg/(L·h)，AUC_0～∞：1.08 and 6.82±1.10mg/(L·h).The above－mentioned three parameters were no statistically significant(P＜0.05；bioequivalent test)，between domestic and imported products.Bioavailability of domestic famciclovir tablet was （101±15）％.CONCLUSION：Domestic famciclovir tablet has characteristics of rapid absorption，extensive distribution，mainly excreted via urine and is bioequivalent with Famvir.That fine tolerance to single dose of famciclovir and pharmacokinetic charateristics similar to Famvir showed that famciclovir in a dose of 0.125g～0.75g，3 times daily would be safe for clinical use.

KEY WORDS：famciclovir；dosage tolerance；pharmacokinetics；bioavailability▲

泛昔洛韦是喷昔洛韦的一种口服前体药。泛昔洛韦被吸收后，经肝脏的首过效应迅速转变成喷昔洛韦。喷昔洛韦进入受病毒感染的细胞内转化成三磷酸喷昔洛韦。后者通过抑制病毒DNA的复制而发挥抗病毒作用。泛昔洛韦具有抗Ⅰ型、Ⅱ型单纯性疱疹病毒（HSV－Ⅰ、HSV－Ⅱ）和水痘带状疱疹病毒（VZV）活性的作用^[1，2]。泛昔洛韦不仅可用于带状疱疹、单纯性疱疹和生殖器疱疹的治疗，还具有减轻减少疱疹后神经疼痛症状、缓解皮肤疱疹的胃肠道并发症、缩短病程等特点^[3～6]。新近研究证实，该药可用于乙型肝炎的预防与治疗^[7～9]。本实验的目的是研究口服国产泛昔洛韦片剂的剂量耐受性、人体药物动力学和生物利用度，提出安全有效的给药方案供Ⅱ期临床试验参考。

1药品与仪器

泛昔洛韦肠溶片，浙江省海正药业股份有限公司研制，批号980301；Famvir（泛昔洛韦片）为Smith Kline Beecham Pharmaceuticals，UK产品，批号Bn67294。两药每片均0.125g。喷昔洛韦标准对照品，由浙江省海正药业股份有限公司提供，批号980705，含量99.91％。两片剂4h溶出率分别为（94.5±1.7）％和（93.3±1.4）％；Waters高效液相色谱仪。

2实验方法

本实验按卫生部颁布的药物Ⅰ期临床试验的要求（原中华人民共和国卫生部药政局：新药（西药）临床研究指导原则汇编，1993年7月）进行实验设计。

2.1受试者选择及淘汰标准

24人（（22±1）岁，（162±7）cm，（54±7）kg;男女各半）参加剂量耐受性试验。9人（（21±1）岁，（167±4）cm，（59±3）kg，男性）参加药代动力学和生物利用度试验。受试者经体检证明身体健康，未患影响本试验的疾患，不嗜烟、酒，1月内未参加过其它药物试验。对试验目的充分了解，对受试药的药理特征及可能发生的不良反应也基本了解，并签署知情同意书。研究方案经本校医学伦理委员会批准。

健康条件不符合受试者标准者不能参加本试验，包括：经常用药，嗜烟、酒；4周内参加过其它药物试验；3月内用过已知对某脏器有损害的药物；有药物过敏史；有慢性胃肠道疾病或肝、肾病史或现有上述疾病；有其他影响药物吸收、分布、排泄等因素；正在应用其它预防或治疗药物者。

2.2剂量耐受性试验

2.2.1剂量及分组：泛昔洛韦为二类新药，国外1次临床常用量0.25g[10]，初始量为1次临床用量的1/2，即0.125g/次，递增量0.125g/次，最大量为1次临床用量的3倍，即0.75g/次。设4个单剂量组，分别为0.125、0.25、0.5、0.75g/人，每组6人（3男3女），每人仅参加1个剂量试验。

2.2.2观察指标与观察时间：观察一般情况（全面体检、脉率、呼吸、血压、体温）、血常规（包括血小板、网织红细胞、出血和凝血时间）、尿常规（含尿比重）、血糖、肝功能（血胆红素、ALT、TTT、A/G）、肾功能（BUN、血清肌酐）、血电解质（钾、钠、氯、钙、磷）、心电图、X线胸片，并观察主观症状，包括胃肠道症状（食欲、恶心、呕吐、大便、腹痛、腹泻）、中枢症状（感觉异常、头晕、头痛、失眠、嗜睡、兴奋、精神不集中）及其他（发热、寒战、皮疹、疼痛、乏力）。

用药前观察上述所有指标，口服给药后4h观察一般情况及心电图，24h除X线胸片外，观察所有指标，72h观察所有指标。各项指标如在正常值范围内，不进行统计学处理；如在正常值范围外，用配对t检验。

2.3药代动力学和相对生物利用度研究

由于泛昔洛韦在体内迅速转变成喷昔洛韦，血和尿均不能检测到原型药，只可检测到喷昔洛韦[10]，故本实验只测定喷昔洛韦，并计算药代动力学参数和生物利用度。用随机交叉和自身对照法分别口服泛昔洛韦受试片和参比片各0.25 g/人。用药前（0h）及用药后0.17h～12h系列时间点于上肢静脉分别取血4ml，分离出血浆。于0、0～2、2～4、4～8、8～12、12～24h分别取尿，记录尿量并留样。血浆和尿样品置—30℃中冷冻保存至测定。两药的给药间隔为7d。

2.3.1测定血浆和尿中喷昔洛韦的方法：用HPLC外标法测定血中和尿中喷昔洛韦。色谱条件：Hypersil BDS C18色谱柱，4.6×125mm（内径）。填充料粒径5μm。流动相为甲醇∶乙腈∶

磷酸缓冲液（pH7.0）=5∶0.1∶94.9（v/v），流速2.0ml/min。测定血样品的AUSF为0.003，测定尿样品的AUSF为0.01。紫外检测波长为254nm。

2.3.2样品处理方法：取血浆（或尿）0.5 ml，加10％高氯酸0.1ml。旋涡时加3ml三氯甲烷，水平振荡10min，4 000r离心15min，收集上清液，过滤后取10μ1进样测定。

2.3.3数据处理：用中国药学会提供的3p87程序计算药动学参数并进行方差分析。梯型法计算的AUC_0～12h、AUC_0～∞、实测C_max和实测T_max等参数用双向单侧检验程序进行生物等效性检验，等效标准为（