［中图分类号］R951［文献标识码］C

［文章编号］1003-3734(2000)11-0801-06

药品要做到安全、有效,其中质量可控是药品研究的重要环节，是保证药品安全、有效的前提，也是新药药学研究的主要课题。化学药品经过合成、结构确证、制剂工艺研究后，最重要的工作是建立一个合适的质量标准，使药品达到“可控”的要求。我的工作体会是：这部分内容是药学研究的重要环节，也是我们审评的重点。

按照《新药审批办法》药学资料中从资料7～9是围绕着质量标准建立来提供试验资料:资料7是质量研究工作的试验资料及文献资料，包括理化性质、纯度检查、溶出度、含量测定等。资料8是质量标准草案及起草说明，并提供标准品或对照品。资料9是临床研究或生产的样品3～5批检验报告书。

这3部分内容密切关联，提供这些资料的目的是证明我们建立了一个适宜的药品质量控制标准。

制订新药质量标准应遵循4项基本原则:①必须保证药品的安全、有效。②必须符合国家药典或其他法定标准的有关规定(国内外标准)。③必须结合实验研究和生产的实际，考虑生产的全过程、稳定性等。④检测方法应具备先进性和实用性，经过反复试验,得到与真值相近的结果的方法，定入标准，在准确的前提下，尽可能选择简便易行的方法，尽量避免使用有毒试剂。

质量标准的制订需经过3个阶段：①临床研究用质量标准。②生产用(试行)质量标准。③试行2年（一类新药试行3年）后转为正式的国家标准。最后收入药典。

翻开药典我们可以看到:药品的质量标准(原料药、制剂)主要包括这些内容:原料药:①名称：包括中、英、汉语拼音。②结构式、分子式、分子量。③来源、化学命名、含量限度。④性状。⑤鉴别。⑥检查。⑦含量测定。⑧注意。⑨贮藏（有效期）。⑩制剂。B11检验用对照品。制剂：①名称。②来源及含量限度。③处方、制法。④性状。⑤鉴别。⑥检查。⑦含量测定。⑧规格。⑨贮藏(有效期)。⑩检验用对照品。

关于名称、结构式、化学名等可参考英文INN名称及药典委员会编辑的《中国药品通用名称》、 《国家药品标准工作手册》及《化学命名原则》等书对新药命名。

我主要对化学药品的性状、鉴别、检查、含量测定这几个方面的申报技术要求作一些介绍，对常见的问题谈一谈审评体会。比较化学药品药学部分新旧指导原则，这些方面没有大的差别，新的指导原则只是在原基础上更加细化，如纯度检查中细化了有关物质检查、残留溶剂的检查及晶型、异构体检查等。对溶出度及释放度检查和药品质量标准分析方法验证有了一些较新、较细的规定。

1性状及理化常数

性状及理化常数是判断药品质量真伪优劣的基本项目，一定要制定确切。原料药：一般包括外观、溶解度、熔点、沸点、比旋度、折光率、相对密度粘度、吸收系数、晶型等。制剂：主要是对外观、颜色进行描述。

申报资料中问题较多的有下列几个方面，值得研制者注意：

1.1测定理化常数的药品纯度应采用精制品而不是临床用药品这样才能保证理化常数的确切，而制订理化常数范围，则是以临床用药品(3～5批)测得的数据为依据而制订，研究时应尽可能附国外文献资料或国外对照样品的实测值进行比较，此要求申报单位往往忽略。

1.2外观原料药要包括色泽、形状、嗅、味。在贮存期内发生的变化要予以研究记述，如遇光变色、易吸湿、风化等要进行描述。片剂：颜色、包衣片(薄膜衣或糖衣)除去包衣后片芯颜色。片子的形状、异型片、片面是否有刻痕、印字、记号等要描述。胶囊：内容物的颜色及形状，是否有粘连、结块等。注射液：一般应为澄明液体，也有混悬液或粘稠性溶液。颜色：应根据颜色色号描述，一般以黄色标准比色液为基础。无色:浅于1号；几乎无色:浅于2号；微黄色:浅于4号；淡黄色:浅于6号；黄色:浅于8号。

贮藏过程如性状有变化应予以说明。

1.3熔点对于已知结构的化学药品，熔点是重要的物理常数。利用熔点、熔距，可鉴别、检查该药品的纯杂程度，熔点范围一般为3～4℃，熔距不可过宽，一般不超过2℃。熔点在200℃以上并同时分解的品种一般可不定入质量标准中,对于熔点难以判断或熔融同时分解的品种,以及一、二类新药的熔点，应用DSC热分析予以证明。

在申报资料中经常可见一些申报单位自制产品熔点与国外文献不符，或几家申报同一品种，熔点不一致，有时相差不是几度，而是几十度，此种情况应做深入研究。在审评中曾遇到3家申报同一种药，其中2家熔点一样，另一家差10度左右，发现是因为重结晶的溶剂不一致，造成二者晶型不一致，引起熔点的改变。所以当碰到熔点不一致时，提示此类产品是否纯度有问题，是否含结晶水，是否有多晶型问题存在，应进行差热分析确证。

1.4比旋度对于光学活性化合物（手性化合物），此指标反映其固有特性及其纯度，测定时应注意温度、浓度、溶剂对比旋度的影响，中国药典一般规定在20℃，钠灯589nm条件下测定。如果不同，一定要注明。尤其与国外产品进行比较时（25℃，汞灯 546nm条件），一定要注意测定条件的一致。

目前申报新药中手性化合物光学活性成分越来越受重视，在新药申报中有3种情况：①2种异构体，一种有效，一种有害，像反应停（S）-异构体致畸，（R）-异构体安全有效。②2种异构体作用不同，像氟西汀（R）-异构体抗抑郁，（S）-异构体减肥。③2种异构体，其中一种有效，一种无效或低效，像左氧氟沙星、左旋多巴都是左旋有效，右旋无效或疗效很低。1992年美国FDA规定对手性药物开发倾向于发展单一对映体的手性药物，鼓励将消旋体拆分，分离出有效活性成分。所以测定比旋度这一物理常数也愈显重要。在性状下规定比旋度，在检查项进行异构体检查，一般采用手性柱、HPLC方法进行检测。在新药的研制开发中遇到有手性中心的消旋化合物，应尽量进行拆分研究，分离出活性成分，清除无效或不良反应强的异构体；并且注意对于含有手性中心的化合物，名称上一定要加以注明。

1.5晶型许多原料药具有多晶型，不同晶型的物质其物理性质不同，了解药物的晶型将有助于解决下列问题：①保证在制备和贮存过程中药物在制剂中物理、化学性质的稳定性。②提高药物的生物利用度，增进疗效。③保证每批生产药物间等效性。④改善药物粉末的压片性能。⑤防止药物在制备或贮存过程中产生晶型转变而影响产品质量。

原料药如为固体物质，不易溶于水，制剂又为固体制剂，就应考虑晶型问题。晶型的确定可通过熔点、IR、粉末X-射线衍射、热分析等方法进行检测。

象吲哚美辛(解热镇痛药)，存在α，β，γ 3种晶型，β晶型不稳定，易转变为α，γ晶型，此2种晶型溶解度、溶出速率不同，γ晶型溶解度小，体内释放缓慢，有利于吸收；α晶型毒性大于γ晶型，故选择γ晶型作为药用。USP 23版用X-粉末衍射图谱作为本品的晶型控制，要求与标准图谱一致。

我国目前申报的新药中，有许多存在晶型问题的药品，但未在质量标准中反映，一般要求在合成重结晶一步用溶剂控制所要的晶型。

当晶型与药效学有关时，如必须规定有效晶型,对无效晶型进行控制时，在检查项中应制订检测标准。如中国药典收载品种甲苯咪唑，有A，B，C 3种晶型，C晶型为有效型，A，B晶型为无效型，产品中主要为C晶型，内混有A晶型，中国药典规定A晶型存在10%以下，采用IR方法控制，定量检测。

还有一种情况：有效型为无定型的非结晶型，其结晶型检查应在偏光显微镜下检视，当转动载物台时，应不呈现消光位和双折射现象。

新药申报资料中还常常发现这样的问题：我们提出研究产品的晶型，补来资料与对照品比较晶型全一致，采用的是相同的溶剂条件，从样品中提取得到对照品，晶型相同是必然的。如何研究晶型？一般有2种方法：①应与国外文献或原料药比较熔点、IR、粉末、X-射线衍射图谱是否相同。②如不能得到国外的原料药及文献资料时，应对自己的产品采用3～4种不同溶剂条件进行重结晶，得到的产品再比较熔点、IR、粉末、X-射线衍射图谱是否相同，以说明是否有多晶型情况。

晶型是一个化合物的物理特征，进行研究订入标准有时在鉴别项，有时在检查项。

2鉴别强调专属性

试验方法要求专属性强，重现性好，灵敏度高，操作简便、快速等。一般选择1～4个，达到鉴别真伪的目的。

2.1原料药常用以下3类鉴别方法。

2.1.1化学反应选择功能团专属化学反应：显色反应、沉淀反应、盐类离子反应。

对结构相似的同类药物的鉴别要强调专属性问题：如下面这3个化合物为治疗骨质疏松的药物，因2个取代基的不同而不同，3个药可以采用简单的化学反应加以区分，见图1。

图1结构相似的同类药物的化学鉴别

鉴别：①磷酸盐②钠盐③IR④pamidronate:-NH₂与茚三酮生成蓝紫色。clodronate:-Cl与AgNO₃反应产生沉淀。

2.1.2色谱法可采用GC法、HPLC法的保留时间和TLC法的Rf值