［摘要］对选择性雌激素受体调节剂(SERM)的定义、作用机制 及其 临床研究应用进行了概述，介绍了SERM在不同的靶组织可以表现为雌激素激动剂和(或)拮抗 剂的作用，雌激素的作用模型及其与SERM的不同作用靶位，各类SERM的临床应用情况和发展 前景。

［中图分类号］R977.1［文献标识码］ A

［文章编号］1003-3734(2000)10-0676-05

Selective estrogen receptor modulator

ZHANG Jie

（Certer for Drug Evaluation，State Drug Administration ,Beijing 100050）

［Abstract］ The conception of SERM,its action, clinical researc hes and applications were reviewed in this paper，The different effects of SERMs as estrogenic agonist and/or antagonist in different tissue and/or cells, and t he development in the future were also reviewed.

［Key words］selective estrogen receptor modulator (SERM); mecha nism; estrogen; receptor; clinical applications

众所周知,雌激素是维持妇女生理与心理健康所必需的内源性活性物质，因此对于妇女因各 种原因引起的雌激素水平低下及其造成的内分泌、生物学异常变化及各种临床症状的雌激素 补充治疗（Estrogen Replacement Therapy,ERT）已成为一个重要的研究领域。为克服雌激 素促使子宫内膜异常生长而致癌变的不良反应，发展了雌、孕激素联合使用的性激素补充疗 法（Hormone Replacement Therapy,HRT）。雌激素水平低下可能成为导致诸如骨质疏松症 及血管疾病的重要危险因子。由于人类平均预期寿命的显著延长,在妇女绝经后的足够长时 间的HRT已成为下一个世纪健康医疗服务的一个重要挑战性内容。对长期HRT可能增加乳腺癌 危险性的担忧，以及即使加用了孕激素，并非在所有情况下均能克服雌激素致子宫内膜癌的 危险，限制了长期应用HRT的依从性。因此选择性雌激素受体调节剂（Selective Estrogen Receptor Modulator, SERM）的应用得到发展^［1］。SERM应用于乳腺疾病的辅助治 疗已存在30余年，但应用于性激素补充疗法亦具有极其重要的意义。本文将就SERM定义、作 用机制及其临床研究及应用进行概述。

1定义

SERM是一类化合物，其结构多样，与雌激素受体（Estrogen Receptor,ER）显示有 高度结合，在不同靶组织可以表现为雌激素激动剂和(或)拮抗剂的作用，并与体内激素水 平有关^［2，3］，它是ER的一种配基。

ER的配基即雌激素类化合物可分为3类：完全的激动剂如17β雌二醇（17β-E2），在凡是 有ER的组织如子宫、乳腺及骨组织等处均表现为激动剂；完全的拮抗剂如ICI 182 ，780，该物质也有甾体结构，即在有ER的任何组织均为拮抗剂，为真正的抗雌激素（Antie strogen）；第三类即SERM类，兼有激动剂与拮抗剂混合功能，其功能有组织或细胞特异性 ，即在一些组织或细胞表现激动剂功能，而在另一些组织或细胞表现为拮抗剂的功能，当体 内激素水平改变，其功能也可能改变。如三苯氧胺(tamaxifen,他莫昔芬，TAM)，在乳腺处 表现为ER的拮抗剂作用，但在子宫内膜表现为ER的激动剂作用。当绝经后妇女缺乏雌激素时 即雌激素水平低下时，三苯氧胺对骨表现为ER的激动剂，有雌激素活性，抑制骨吸收，骨量 增加。但在有生育力的妇女，即雌激素水平不低时，服用该药期间，骨量降低，似乎对骨表 现为拮抗剂的作用，即有抗雌激素活性。

现已知显示有SERM的化合物有以下几类：三苯乙烯类（triphenylethylenes）：如 克罗米芬（clomip-hene），TAM及其衍生物，托瑞米芬（toremifene），屈洛昔 芬(droloxifene，DRL)和idoxifene;色满类（Chromans），如lerormeloxifene;苯并噻吩类 (Benzothiophenes)，如雷洛昔芬（raloxifene，RLX）和LY353381;萘类（Naphthalenes）, 如CP336，156。其中，以TAM为代表的三苯乙烯类被认为是第一代SERM，也是首先应 用于临床的此类药品。雷洛昔芬则是新近研制成功的第二代SERM，有其独特的选择性作用特 性。这些化合物的结构见图1。

图1各类SERM的化学结构图

2作用机制^［3，4］

传统上认为体内甾体雌激素如雌二醇、雌酮等或其他非甾体结构有雌激素活性的物质，如己 烯雌酚等，与ER结合诱导核基因转录，表现雌激素活性，这种活性主要在生殖系统的靶器官 表达。70年代，美国科学杂志发表的文章中提出一个模型，以说明雌激素如何在靶器官中表 现其生物活性。该模型提出雌激素与靶细胞细胞核受体结合，改变ER构型，使其从非活性状 态变为活性状态，从而使ER与靶基因的启动位点结合，启动靶基因工作。因此认为抗雌激素 TAM用于治疗雌激素依赖性乳癌的机制，是TAM与乳腺雌激素受体结合，阻止雌激素进入作用 位点，而使ER不能变为有活性的构型，从而无法表现雌激素活性。其抗雌激素作用是竞争性 地阻断雌激素的作用。1992年Love等在新英格兰医学杂志上报道，抗雌激素TAM在治疗乳腺 癌过程中发生了预料之外的结果，病人腰椎骨量并未如所预期地降低，而是升高了。说明 TAM在骨组织中不是雌激素拮抗剂，而具有雌激素样作用。这个被称为“三苯氧胺矛盾论” 的观察结果，显然不能用雌激素受体作用的经典模型来解释，这个简单的经典模型必需修正 。

不同种雌激素通过相同的受体在不同的细胞表现不同的生物活性即组织特异性，首先与受体 构型改变有关。受体的一些特定功能区是启动转录所必需。当ER与配基结合后，关键的功能 区的三维结构的变化可能导致不同ER配基的选择性作用。最近研究表明，17-βE₂及雷洛 昔芬与ER结合产生了不同的构型，雷洛昔芬与ER结合后，其侧链与ER第351位天门冬氨酸相 互作用改变了ER羧基端构型，可能使其AF-2功能区不能激活雌激素反应元件（estrogen re sponse element，ERE）驱使基因转录，通过阻断AF-2的活性来阻断雌激素作用。Levenson 等的报道支持了这一推理，他们的研究指出在人乳腺癌细胞有一种自然产生的ER变异，正是 在其351位由酪氨酸取代了天门冬氨酸，使雷洛昔芬至少在激活转移生长因子α（TGF-α） 基因这一点从ER拮抗剂变为其激动剂。见图2。

图2雌激素和雷洛昔芬对雌激素受体作用的分子机制

两种ER，ERα和ERβ的特性与组织或细胞分布的差异，与ER配基选择性作用有关。第1个ER 即ERα是在60年代被明确，而第2个ER即ERβ在1995年才被确认，ERα与ERβ非常相似， 但又有显著不同，其DNA结合区两种ER氨基酸有97％相同，而在配基结合区只有60％相同， 说明在与配基结合的特异性方面，两种ER有明显差异，两种ER在组织分布也有差异，通常生 殖器官以ERα为主，非生殖器官系统以ERβ为主。两种ER分布的组织特异性在某种程度上可 以解释SERM在一种组织表现为激动剂，而在另一种组织表现为拮抗剂。但对有相同受体的不 同组织如TAM在乳腺与子宫的不同作用，还不能用ER亚型分布的组织特异性来解释。

受体作用必需的相关蛋白有组织细胞特异性，如协激活剂(Coactivators)和协抑制剂(Corep ressors)在不同组织中调节ER介导的基因转录，从而调节雌激素活性。

现在我们理解的雌激素作用模型是：雌激素或其他配基通过细胞膜进入核，与核ER受体结合 ，改变其构型，形成配基受体复合物二聚体，这种配基诱导的复合物再与协激活剂或者协抑 制剂结合，发生组织或细胞特异性的基因表达。但是，最近又发现雌激素与雷洛昔芬对于 骨的作用可能是通过ERE非依赖性刺激转化生长因子β₃（TGF-β）表达而介导的，雷洛 昔芬诱导的基因表达与ERE不同。因此，雌激素受体-配基复合物可能与多个DNA反应域相 互作用，进而在基因或细胞水平影响多种转录因子。这个作用模型帮助解释了SERM这类ER配 基的选择性作用。

3临床应用及研究

不同的雌激素（ER配基）可在不同组织或细胞表现不同活性；从新药研究角度有可能开发其 他ER配基（如SERM），以引起不同细胞的不同生物学效应，供临床使用，图3概括了E₂与S ERM的不同作用靶点。现已发展多种SERM并在临床应用，一些正在研究，一些正在开发，下 面是几种已了解较多的SERM。

图3E₂与SERM的不同作用靶位

3.1三苯乙烯类

3.1.1克罗米芬（clomiphene，舒经酚）舒经酚是最早开发的SERM中的一 种，是顺式和反式两种克罗米芬的混合物，顺式异构体具有雌激素活性，反式异构体具有抗 雌激素活性，它降低啮齿类动物的生育力，但却增加人类的生育力，因此在临床广泛用于希 望生育妇女的诱导排卵。起作用在于其抗雌激素活性，通过促性腺激素分泌增加，从而促进 卵泡发育与排卵。克罗米芬对晚期乳