［中图分类号］R943［文献标识码］C［文章编号］1003-3734(2000)09-0646-05

为了更好地贯彻执行1999年5月1日新颁布的“新药审批办法”，使我国新药研究不断提高水平，并逐步与世界医药工业的发展接轨，根据国家药品监督管理局对修订、撰写新药研究指导原则的指示精神，从1998年底开始，药品审评中心就多次邀请医药行业各个研究领域的审评专家座谈讨论，在广泛收集意见、反复探讨交流的基础上，到目前为止已基本上完成了化学药品药学方面关于生产工艺、结构确证、质量标准的研究、稳定性试验以及生化药品、放射药品等技术指导原则的讨论稿，并计划再经过最后一次的定稿会，将于2000年下半年正式出台。在此将就化学药品技术指导原则起草中对生产工艺及结构确证方面一些主要问题的思考和处理谈谈个人的粗浅认识。

1生产工艺方面

1.1原料药 原料药制备工艺的研究资料及文献资料是申报新药时提交的第5号资料，包括试制路线、反应条件、工艺流程图、化学原料的来源及质量标准、主要中间体、产品的精制及质量控制方法等。该研究资料是生产单位制订生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程的依据。总结近几年来在新药申报资料中原料药制备工艺方面存在的种种问题，最主要的一点就是研制单位对必须报送这部分资料的意义认识不清，单纯从技术保密的角度出发，有意简化或提供虚假的工艺资料，因此首先应从以下“三个关系”来强调报送这部分资料的目的和意义。

杂质的控制与制备工艺的关系：为了保证药品的纯度，一个重要的手段，就是控制它的杂质。原料药中的杂质主要包括：在生产过程中带入的未反应的原料、中间体、降解物、异构体、聚合体、反应副产物以及残留的溶剂等。这些杂质往往与其制备工艺有关，不同的工艺路线，所产生的杂质是完全不同的，检测方法也应作相应改变。因此，不能充分了解、掌握其合成路线，就必然会影响对该药质量方面的研究和审评。

晶型与制备工艺、精制方法的关系：晶型是药物的一个很重要的特性，晶型的不同往往会影响药物在体内的药代动力学性质以致药效和稳定性，而晶型的不同以及产生转变的条件又取决于它的制备工艺，特别是不同的重结晶条件，象中国药典现行版收入的甲苯咪唑、无味氯霉素等，都对无效晶型进行了严格控制，这就需要对其工艺条件进行深入的研究。

结构确证与合成路线的关系：合成路线也为化学结构的确证提供了进一步的线索。美国FDA关于原料药制备工艺的指导原则就指出，最终产物分子是如何从起始原料反应而生成的，以及合成过程中对各步反应变化的描述，都有助于对结构分析数据的解析和确证。如一种产物最终立体构型可能与起始原料有关，也可能是通过立体专属性反应得到的，或是通过合成中间体的拆分得到的，对合成路线的了解将为我们判断哪一种可能性是正确的提供依据。

在生产工艺方面主要有以下几项要求：

1.1.1工艺路线要有依据化学药品原料药的生产工艺，因起始原料不同而异，但不管是由化学全合成、半合成、生物全合成或由天然产物中提取单体和有效组分还是由动物或其某一组织器官中提取的单体或有效组分的生化药，都必须说明其工艺路线的依据。如是创制的，应说明创制的依据和原理；如果是仿制的，则应提供几种不同的文献路线，分析对比各路线，说明不采用的原因，详述所采用路线的理由，并说明是如何改进的和改进的依据。工艺要有详细流程图和化学反应式。

这里特别要强调工艺路线选择与设计的合理性问题。例如，有一研制单位曾根据卫生部门1992年第12号文的精神，报送了一种喹诺酮药物新生产工艺的有关资料，表明对原生产工艺进行了卓有成效的改革，具有一定的先进性。在新工艺中，研制单位将原文献报道采用的碳酸二乙酯改为碳酸二甲酯，尽管收率提高，但二甲酯比二乙酯闪点更低（前者13℃，后者77℃），极易燃，且毒性大，对皮肤接触有害，成本亦高3倍左右（前者试剂级价格：25.1元/250ml,后者：17.10元/500ml）。同样，研制单位还参考有关专利，将原甲酸三乙酯改为原甲酸三甲酯，虽能避免酯交换问题，使收率提高，但同样存在甲酯比乙酯更易燃（闪点：前者60℃，后者85℃），且对眼睛有强烈刺激性，毒性亦更大（前者大鼠口服LD₅₀＜2.0mg/kg, 后者：3.2～6.4mg/kg）。所以，改换这些原材料因以上弊端，将会给工艺操作、安全保护、三废处理等带来较大的困难，而且会在工业化大生产中变得更加突出，研制单位所提供的合理性，很明显尚缺乏足够的数据证明。

1.1.2原材料要有标准①合成药物所用的化工原料、试剂、有机溶剂等要全部列出并要有标准和生产厂家。②以动物或其组织器官为原材料的，应提供动物科属种、产地、采集季节、采集物保存条件等，并提供其质量要求。③以植物为原材料的，应提供植物科属种、学名、产地、药用部位、收采季节，并提供其质量要求。④由生物合成的抗生素，应提供菌种和培养基及有关的文献复印件。

在新的指导原则的注释中指明原料，包括反应原料、溶剂、催化剂等，并强调对特殊专用中间体应提供合法来源证明及相关的工艺路线和质量标准。美国FDA关于原料药制备工艺的指导原则对原料也有明确的要求：①是原料药的重要结构组件；②有商业来源；③其名称、化学结构、理化性质和杂质情况在化学文献中均有明确描述；④其获取方法是众所周知的（主要指从动植物提取的起始原料及半合成抗生素）。近几年，许多生产厂家从经济利益出发，往往不再采取十几步反应，从头作起的传统生产方式，而是或进口国外中间体，或以联营的方式，把几步主要的中间体放在其他单位生产，自己只作最后几步，甚至仅进行最后一步纯化工艺就得到最终产物。如：有一降血脂药，同时有3家申报，第一家从头作起，要十几步反应；第二家，前面几步的主要中间体进口；第三家索性从国外进口粗品，仅一步精制工艺自己作。申报单位在提供原料药制备工艺的资料时，对重要中间体的相关生产工艺及质量控制都没有提供详细的研究资料，尤其对一些关键的立体异构问题，更是没有给予明确的交代，因此给审评带来很大的困难。

1.1.3操作步骤要具体，主要中间体和成品要有质控方法这是在制备工艺资料中存在的一个比较普遍的问题，尤其是缺少中间体的质控方法及指标，也不提供相应的文献做参考。有些研制单位甚至对工艺中获得的所有中间体均无相应的质控，这样很难保证其最终产物的质量是稳定可控的，因为各中间体的质量是否稳定、可控，直接关系到最终产品的质量。所以这部分数据不仅对审评人员，对申报单位也是很重要的，应引起足够的重视。新的技术指导原则明确规定：对所采用工艺路线，要求写出详细的化学反应式（包括立体化学）、反应条件和操作步骤，注明投料量（并注明摩尔数）、收得率、原料的来源及规格标准，并提供工艺流程图。要详细说明各步反应的终点控制方法、主要中间体和成品的精制及质量控制方法，并提供相应的数据或图谱，以保证最终产品的质量。对工艺过程中可能产生或夹杂的有关物质或其他中间产物，应说明其检测方法和控制限度。美国FDA关于原料药制备工艺指导原则对于工艺流程图、操作步骤以及原料药粗品的分离、纯化过程都有更详细的要求。

1.1.4有机溶媒残留量要检查目前国际上对有机溶媒残留量的检测与控制问题越来越重视。但有些研制单位在筛选合成路线时却常常只考虑经济及技术因素，而忽视环境保护及劳动保护，比较突出的一个问题是有毒有害溶剂的使用。ICH（国际人用药品注册技术要求协调会议）特别规定了避免使用和限制使用的两大类溶剂。因此，在优化合成路线时应重视对所用溶剂的筛选。对于第一类溶剂，如苯、四氯化碳 、二氯乙烷等，应尽量避免使用；第二类溶剂应限制使用。如在工艺中使用了这两类溶剂，应在质量研究中注意检测其残留量，待生产工艺稳定后再根据实测情况决定是否将该检查项订入质量标准；第三类溶剂则可根据GMP管理及生产的需要来合理使用。总之，在合理选择好溶剂的基础上，再根据所用溶剂的毒性及对环境的影响与否而采取一定防范措施，并注意溶剂的回收再利用。

1.1.5生产规模要逐步由小到大，强调中试规模原料药生产工艺的研究应包括实验室阶段及中试放大两部分，实验室阶段的小试生产稳定后，应逐步放大到中试。申报生产时，应提供中试规模的生产工艺，包括设备、生产控制参数等，提供连续生产至少3批的各步工艺的相应数据（和相应批号的批记录备查），以证明该工艺的生产可行性与稳定性。中试放大的具体投料量应结合该药的制剂规格、剂型及临床使用情况而定，一般每批号原料药的得量应达到制剂规格量的1万倍以上。目前在这方面存在问题很多，有些研制单位为抢进度，对工艺路线的研究不重视，草草收场，把精力放在报批、攻关上。申报资料的现场考察报告，有的3批投料量仅有几克，甚至还不够一个人一个疗程的用药量，因此这也是一部分新药在拿到生产批文后迟迟不能生产出合格的产品，投入市场的原因之一，这一现象应引起管理部门及研制单位的充分重视。

1.1.6生产工艺或成品精制方法改变要申报在新药申报过程中（如报生产时与报临床时）若制备工艺、原料药成品的精制方法有改变，应说明改变的理由及对产品质量的影响（如晶型的变化、有关物质的种类及量的变化、稳定性的变化等）。要提供每一改变前后产品的分析比较数据。

1.1.7有关知识产权问题要说明说明所申报的产品及工艺方法在国内、外的知识产权状况，并提供依据。与原指导原则相比，