［摘要］罗非昔布为环氧酶-2特异性抑制剂，具有良好的抗炎及镇痛作用，它几乎不抑制环氧酶-1的活性，具有相当高的胃肠安全性。作者对罗非昔布的作用机制、药效学、药代动力学、临床研究及应用、用药安全性及药物相互作用等方面进行了综述。

［中图分类号］R977.3［文献标识码］A［文章编号］1003-3734(2000)09-0601-04

The pharmacology and clinical uses of rofecoxib

WANG Ren-yun

（Zhejiang College of Administration,Hangzhou 310012,China）

［Abstract］The mechanism of action,pharmacodynamics,pharmacokinetics,clinical uses,side effects and drug interactions of rofecoxib,a cyclooxygenase-2 specific inhibitor with a higher GI safety,were reviewed by the author.

［Key words］cyclooxygenase-2 inhibitor;rofecoxib;anti-inflammatory drugs;analgesis

罗非昔布(rofecoxib)为第2个用于临床的环氧酶(cyclooxygenase,COX)-2高选择性(或称特异性)抑制剂，其作用机制与第1个用于临床的celecoxib相似，但也有其特点及适应证，下面作一介绍。

1性质

由Merck公司推出的罗非昔布(商品名Vioxx)为一非甾体抗炎药(NSAIDs)，化学式为4-(4’-甲基磺酰苯基)-3-苯基-2(5H)-呋喃酮，属于甲磺酰苯基取代的呋喃酮衍生物，分子式C₁₇H₁₄O₄S。

2药效学

传统的NSAIDs对COX的抑制无选择性，对COX-1及COX-2都有一定程度的抑制作用。COX能催化花生四烯酸途径中前列腺素的合成，其中COX-2主要介导疼痛及炎症应答，是NSAIDs发挥抗炎镇痛的靶酶；而COX-1涉及到正常的生理活性如胃粘膜保护作用及维持肾血流量。本品可选择性地抑制COX-2，在一重组酶测定中，本品抑制重组COX-2的IC₅₀为1.8×10^-8mol/L，而抑制COX-1的IC₅₀为1.5×10^-5mol/L，选择性＞800倍^［1］。在体内的全血测定中，单剂量罗非昔布抑制COX-2的IC₅₀为7.7×10^-7mol/L，而将用药剂量增到1 000mg后对COX-1仍无抑制作用，相比赛来昔布(celecoxib)对COX-2的抑制有更高的选择性^［2］。此外本品还具有解热作用，动物实验证明，1～3mg/kg的罗非昔布和3mg/kg的双氯芬酸在用药70～90min后都能降低由脂多糖引起的发热。

3药代动力学

口服本品25mg的血浆峰浓度(C_max)为207μg/L，达峰时间为2～3h,AUC为3 268μg^．h/L。多次用药后，4d后达稳态，其C_max为321μg/L,AUC为4 018μg^．h/L。在治疗范围内，C_max及AUC的值与用药剂量呈正比，而大于50mg/d时，这种正相关将减少，原因是本品的水溶性较低。口服本品12.5，25及50mg后平均生物利用度约为93%。当血浆浓度在0.05～25mg/L内，大药有87%与血浆蛋白结合，口服本品12.5mg及25mg后，血浆清除率分别为8.46L/h及7.2L/h，其稳态表观分布容积分别约91L和86L ，稳态时t_1/2约17h。本品大部分经肝脏代谢，在尿中未经代谢的＜1%，主要代谢物为顺式二氢衍生物、反式二氢衍生物及一羟化衍生物的葡萄糖醛酸结合物^［3］。

4临床研究

本品用于成人骨关节炎(OA)的对症治疗。为期6～86周的对照研究表明：本品的治疗效果与活性对照组如布洛芬及双氯芬酸等传统NSAIDs相似，它们都明显好于安慰剂组。其中Saag^［4］领导的为期6周的对膝及髋OA患者的研究表明，12.5mg,qd的罗非昔布组(n＝219)及25mg,qd的罗非昔布组(n=227)的治疗效果明显高于安慰剂组(n=69)，而与800mg,tid的布洛芬组(n=221)相似。Cannon^［5］领导的随机研究中涉及到737名膝及髋OA患者为期6～12月的治疗，结果表明：12.5mg,qd的罗非昔布组(n=259)及25mg,qd的罗非昔布组(n=257)在治疗WOMAC强直及关节触痛等的效果与双氯芬酸50mg,tid相似。

本品可用于成人急性疼痛的症状缓解，包括术后(如牙科矫形)疼痛等。有102名牙痛患者参与的双盲对照试验表明：用50，500mg的罗非昔布及400mg的布洛芬后，缓解疼痛的起始时间较为接近(上述3组起始时间分别为1.5，1.2，1.2h),6h内总体疼痛缓解程度也相似，而且该研究也进一步阐明传统的NSAIDs的镇痛作用也是由于抑制了COX-2的结果^［2］。

在治疗痛经方面，本品也可有较好效果。有27名门诊原发性痛经患者的双盲随机试验中，将这些患者分成4组，分别服用安慰剂、25mg或50mg,qd的罗非昔布及550mg,bid的萘普生，共给药3d。结果表明：25mg和50mg的罗非昔布在用药8h内的总体疼痛缓解程度明显好于安慰组，而与萘普生组没有区别，所有患者有较好的耐受性。同时也说明COX-2催化生成的前列腺素在原发性痛经中起重要作用^［6］。

本品用于上述3种适应证已经获得美国FDA批准，用于治疗成人OA的剂量为12.5mg,qd，如果需要可以增至25mg,qd；用于短期治疗急性疼痛及原发性痛经的剂量一般为50mg,qd。此外，本品还有较强的解热作用。94名病毒性疾病引发的发热患者通过一次双盲随机对照试验，这些患者的起始体温约为38.5℃，分4组口服12.5mg或25mg的罗非昔布、400mg的布洛芬及安慰剂组，48h后体温下降分别为(0.97±0.11)℃，(1.19±0.09)℃，(1.20±0.11)℃及(0.01±0.17)℃，表明本品与布洛芬的解热作用相似，且明显好于安慰剂^［7］。

本品由于特异性地抑制COX-2，对COX-1几乎不抑制，所以与传统NSAIDs相比，最大的优点是胃肠道的安全性大大提高，主要是由于COX-1的抑制而引起严重的胃肠道不良反应的发生率明显下降。内窥镜研究中，250mg,qd的罗非昔布(n=19)及800mg,tid布洛芬(n=50)，650mg,qid的阿司匹林(n=17)及安慰剂组(n=50)使用7d后，罗非昔布组溃疡发生率与安慰剂组相似，而活性对照组引起胃及十二指肠糜烂的发生率明显增加^［8］。在膝OA患者为期6周的治疗中，12.5mg及25mg的罗非昔布与安慰剂组作对照，2个罗非昔布组对胃肠道的耐受性都与安慰剂组相似^［9］。最近有742名OA患者参与的三期研究显示：在用药到第12周时，25mg,qd和50mg,qd的罗非昔布引起溃疡率为4.1%及7.3%，800mg,tid的布洛芬为27.7%，安慰剂组为9.9%。在第24周时，溃疡发生率又分别为9.4%，14.7%，45.8%及9.9%，这表明推荐剂量2～4倍的本品引起的溃疡发生率明显低于布洛芬，而与安慰剂组相近^［10］。

由于本品几乎不抑制COX-1，所以它对血小板凝集影响较微，也不影响出血时间^［2］。本品对肾脏的影响尚需进一步研究。COX-2在肾脏特别在致密斑部位以组成型表达，限钠时可以诱导表达增加，对控制肾素分泌有重要作用，所以应用COX-2特异性抑制剂后可能会产生一定的影响^［11］。对于赛来昔布的研究表明，在限钠时赛来昔布可以短暂地降低肾小球滤过率，促进钠及钾离子的潴留，该药理作用的临床意义还不十分清楚，但在使用COX-2特异性抑制剂时应考虑对肾脏的可能影响^［12］。

5不良反应

该药较易耐受，很少出现严重的胃肠道反应如溃疡、出血及胃穿孔。常见的不良反应有上呼吸道感染、恶心、头痛、腹泻、胃灼热、消化不良、腹痛、水肿、高血压、眩晕、流感样症状、泌尿道感染、鼻窦炎、背痛、体乏及支气管炎等。

6药物相互作用^{［13，14］}

本品对体液及电解质有影响，所以在合用ACE抑制剂以及利尿剂时应注意，以免本品可能产生拮抗上述两类药物的抗高血压效果。

本品对血小板功能没有影响，所以可以与小剂量的阿司匹林合用，但是值得提出的是合用后胃肠道不良反应的发生率比单用时要高。

本品可以提高锂盐、甲氨蝶呤的血药浓度，合用时应慎重。

利福平及非特异性药酶诱导剂可使本品代谢加快。该药主要通过胞质酶还原生成二氢衍生物而代谢，只有少部分经过肝药酶P-450系统代谢，所以与P-450抑制剂如氟康唑等合用时，不太会使本品的血药浓度升高很大，同时本品对氟康唑、泼尼松、泼尼松龙、口服避孕药、西咪替丁、地高辛等的药效学和药动学的影响不大。

与华法林合用，有可能引起胃肠道出血及凝血时间延长。

7用药注意事项

使用该药可能引起过敏反应，所以已知对该药或对制剂中的成分有过敏的患者应该禁用。该药与其他NSAIDs有交叉过敏反应，对于阿司匹林过敏的患者应禁用，同时应注意有哮喘史患者会产生支气管痉挛。该药很少出现致死性的胃肠道溃疡、出血及穿孔等，不过对于有胃肠道出血及溃疡史患者、老年人、吸烟者及嗜酒者应密切注意，这些人群引起出血的危险度较高。

中度肝功能不全患者AUC大约可增加69%，但药厂没有说明是否需要调整剂量，对于严重肝功能不全者不宜用。老年患者的AUC升高大约34%，黑人比白人要高10%～15%，但单就年龄和人种不需要调整剂量，不过年龄大于65岁的患者起始<