［摘要］概述了近年来临床抗癌良药喜树碱衍生物topotecan，CPT-11和HCPT抗癌活性的发现、抗癌机制及其临床应用。

［中图分类号］R979.19［文献标识码］A［文章编号］1003-3734(2000)09-0598-04

Camptothecin derivatives——a kind of antitumor agents

LI Zhi-yongGUO Yong

（College of Food and Bioengineering,South China University of Technology,Guangzhou 510640,China）

［Abstract］The antitumor activity and mechanisms and clinical uses of topotecan,CPT-11 and HCPT,some derivatives of camptothecin,were reviewed.

［Key words］camptothecin analogue;antitumor medicine；clinical uses

癌症的化学治疗近年来取得迅猛发展，新抗癌药不断出现。其中，喜树碱衍生物topotecan,CPT-11(camptothecin-11)以及羟基喜树碱(hydroxy camptothecin,HCPT)在临床试验上显示了广泛的抗癌活性。喜树碱衍生物、紫杉醇以及维生素甲类化合物抗癌治疗作用的证实被誉为90年代抗癌药物的三大发现^［1］。目前，喜树碱衍生物已进入Ⅱ期临床，显示出令人振奋的药效，成为临床抗癌治疗的生力军。

1喜树碱及其衍生物抗癌活性的发现

植物来源的喜树碱(camptothecin)于1970年分离成功。Wall等最早报告喜树碱有抗癌作用，但因临床研究毒性较大，尤其可引起较严重的出血性膀胱炎且疗效不明显而中断。随后，王倬等人发现了对DNA复制及转录至关重要的DNA拓扑异构酶Ⅰ(Topo -Ⅰ)，而喜树碱是Topo -Ⅰ的特异抑制物，从而为喜树碱的重新评价打开大门。美、日、欧洲等国家的药物学家以此为靶点，对喜树碱原有结构中羟基内酯环进行了改造^［1］。近年来，一些水溶性、疗效较高且不良反应较小的喜树碱衍生物如topotecan,CPT-11和HCPT被广泛用于临床抗癌治疗。图1显示了这些具有抗癌活性的喜树碱衍生物的化学结构。

图1喜树碱衍生物的化学结构

2喜树碱衍生物的抗癌机制

喜树碱衍生物为S期特异性的抗癌药物，To-po -Ⅰ是其主要的作用部位，由于喜树碱衍生物稳定了Topo -Ⅰ-DNA断裂复合物，抑制了复制的进行，从而遏制了复制叉的移动；同时喜树碱衍生物使Topo -Ⅰ-DNA断裂复合物的物理特性发生改变，当停用药物后，也不能使断裂复合物还原，形成了喜树碱衍生物S期特异性细胞杀伤作用的机制^［2］。

Topo -Ⅰ的一些特性与作为癌症治疗中的策略性目标相关。首先，Topo -Ⅰ在增殖细胞及静止期细胞中以相当高浓度出现，在缓慢增殖及快速增殖的肿瘤细胞中水平相似，表明Topo -Ⅰ的特异抑制药物既可以对快速增殖肿瘤也可对缓慢生长的肿瘤有抗癌活性。其次，研究发现同正常组织相比，Topo -Ⅰ在肿瘤细胞恶性组织中的水平具有胞内毒性优势，例如，结肠癌细胞中Topo -Ⅰ的水平高于正常粘膜细胞^［3］。

因为肿瘤细胞中Topo -Ⅰ的表达水平与药物敏感性呈正相关，故Topo -Ⅰ高表达的细胞株对喜树碱衍生物高度敏感，而无Topo -Ⅰ活性的细胞株则表现出耐药性。

3喜树碱衍生物的临床应用

3.1topotecantopotecan是一种半合成水溶性喜树碱衍生物，最先作为以Topo -Ⅰ为目标的药物进入癌症临床试验。在治疗广谱肿瘤细胞系和人类移植癌如乳腺癌、肺癌和卵巢癌上显示出较高的体内活性^［4］。

在临床前研究中，topotecan显示了广泛的抗癌活性。在最大耐受剂量(MTD)下，topotecan治疗鼠L1210白血病效果优于喜树碱，分别可延长生存期(173±16)%和(118±6)%。而且topotecan在治疗几种癌症如Lewis肺癌、B16黑瘤的疗效都优于喜树碱；而在治疗人类H29转移性结肠癌、鼠结肠腺癌38以及鼠结肠腺癌51效果与喜树碱相近^［4］。

topotecan对多种类型癌症都具有疗效。治疗未经治疗的广泛性非小细胞性肺癌(NSCLC)及经过前治疗的NSCLC的总有效率分别为39%和32%^［5］。topotecan 治疗晚期局部复发或转移的头颈部癌有效率为22%^［6］，治疗恶性胶质瘤和肉瘤的有效率为17%^［7］。

topotecan 的用药方法根据不同的肿瘤类型而变化。有研究表明，剂量为1.5mg/(m²*d),用药5d，每3周重复1次可获得最佳的疗效^［4，8］。另外，当MTD剂量为0.6mg/(m²*d)，bid，用药3周，生物有效性大约为42%。topotecan 临床Ⅰ期联合顺铂(cisplatin)推荐用药方法为：topotecan 1.0mg/(m²*d)，d1～d5,顺铂 50～75 mg/m²,d1，用以治疗乳腺癌及NSCLC^［9］。

同喜树碱钠盐相比，topotecan 具有不同类型的毒性。喜树碱钠盐在临床前及早期临床上引起严重的出血性结肠炎和膀胱炎，使得其进一步临床应用难以进行。而topotecan 在动物实验中主要不良反应是白细胞减少症，偶尔伴有血小板减少症发生。持续期短的白细胞减少症在d8～d10出现，并不延迟疗效。其他不良反应有恶心、呕吐、脱发、腹泻和发热等。

3.2CPT-11CPT-11(又称 irinotecan)是一种半合成水溶性喜树碱衍生物，在体内代谢转换成活性结构SN-38，抗癌活性比CPT-11高250～1 000倍。CPT-11对鼠癌、L1210和P388白血病、B16黑素瘤、Lewis肺癌以及人类的移植癌、Co-4 结肠腺癌和MX-1乳房癌、子宫颈癌、间皮瘤以及NSCLC都显示出抗癌活性，即使是MDR抗性细胞也对CPT-11敏感^［1］。

CPT-11临床前毒理研究发现它有血液及胃肠毒性。日本、欧洲和美国进行了多次临床Ⅰ期试验：欧洲研究的推荐用药方法为350 mg/m²，3周用1次^［10］；日本为单药治疗100mg/m²，静滴，每周用1次，或者每2周静滴150mg/m²，然后根据白细胞下降程度和腹泻来减量。

联合使用高剂量的loperamide用于抗腹泻，CPT-11的MTD可增加到750mg/m²，3周用1次。Abigerges等^［11］认为，采用500mg/m²，3周用1次，联合使用高剂量的loperamide是安全可行的。

CPT-11临床Ⅱ期试验为治疗转移性结肠癌。CPT-11作为一线或二线用药，总有效率为20%～30%，平均持续有效期为6.2～9.2月^［1］。

CPT-11对Ⅲ～Ⅳ期NSCLC的单药有效率为20%～31.9%，联合顺铂的有效率为41%～54%，总平均生存期42周，对周期性子宫颈癌治疗有效率为20%^［1］。

CPT-11治疗中最重要的不良反应为中性粒细胞减少症和腹泻。中性粒细胞减少症是一种主要剂量限制性毒性反应，持续时间短且不在体内累积。腹泻有两种症状，早期腹泻在注射CPT-11当时或注射之后立即发生，这是一类急性的类胆碱综合征，伴有出汗、腹部痉挛和发热。这种综合征易于控制，可用阿托品硫酸盐立即注射消除症状。延迟发作的腹泻大约在注射CPT-11后3～5d，最迟6d发生，其病理仍未能阐明。CPT-11治疗产生的其他不良反应有不适、脱发、ALT短时升高、恶心以及呕吐等。

CPT-11被认为是近年来最有前途的抗癌药物之一，法国目前将CPT-11作为经5-氟尿嘧啶(5-FU)治疗无效的转移性结肠癌的二线治疗药物，在日本，CPT-11在1994年进入临床治疗肺癌、卵巢癌以及子宫颈癌。

3.3HCPT美国、日本和欧洲目前已广泛开展对HCPT的研究，并认为HCPT在治疗进展期大肠癌方面是一个颇有前途的药物。

在体外的人结肠癌细胞株中发现HCPT有明显抑制肿瘤生长的作用，并较5-FU为佳，Ⅱ期临床总有效率为20.5%～32%^［12］。

欧洲临床推荐用法为：350mg/m²，每周用1次；美国临床用法为：125～150mg/m²，每周用1次，持续4周，间隔休息2周；日本临床使用：100mg/m²，每周1次，或150mg/m²，每2周用1次。对治疗进展期大肠癌有效率为30%～71.2%^{［13，14］}。

在进展期大肠癌患者中，无论以前是否曾应用5-FU等药物进行治疗，HCPT对此无交叉抗药性。欧洲的临床研究表明，未用5-FU与应用5-FU者，HCPT有效率分别为22%和20%，无显著性差异。究其原因目前认为，HCPT和Topo -Ⅰ抑制剂对P-糖蛋白介导的多药耐药表型存在低敏感性，亦不象其他抗癌药物通过谷胱甘肽抗药机制而失去毒性作用。目前正考虑将HCPT与5-FU联合应用，具体剂量及用药方法仍在实验中^［15］。

HCPT的不良反应主要以消化道反应为主，恶心、呕吐及迟发性腹泻较为常见。少数患者还会出现尿急、尿痛、血尿、脱发等症状，停药后均可缓解。目前多数学者认为HCPT的不良反应患者均能忍受，而其抗癌作用则较为显著，尤其对于进展期大肠癌，不失为一种有效的选择^［12］。

4展望

从喜树碱的钠盐