［摘要］本文综述了非甾体抗炎药的不良反应及引起不良反应的危险因素和机制，阐述了预防不良反应的措施及抗炎药物治疗的新发展。

［中图分类号］R971.2［文献标识码］A［文章编号］1003-3734(2000)09-0604-05

The adverse drug reactions of NSAIDs and their new developments

FU De-xingHUANG Gong-yi

（Beijing Hospital,Ministry of Public Health,Beijing 100730,China）

［Abstract］The ADRs of NSAIDs,their mechanisms,and the risk factors to induce them were reviewed in this paper.Measures for prevention of ADRs of these drugs and their new developments were also introduced.

［Key words］NSAIDs;cyclooxygenae inhibitor;side effect;prostaglandin

非甾体抗炎药(NSAIDs)具有良好的抗炎、解热和镇痛作用。临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎和多种免疫功能紊乱的炎症性疾病及各种疼痛(如牙痛、头痛、痛经及肌肉痛)症状的缓解和肿瘤止痛的阶梯治疗。它是目前处方药和非处方药处方量最大的一类药物之一。据报道^［1］，美国1991年NSAIDs的处方量约70亿张，按人口统计，每1万人中就有2 786张处方。但由于可引起各种不良反应，特别是消化道损伤和肾损害，影响患者的依从性，严重的需要住院治疗，甚至引起死亡。因此，预防NSAIDs的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药工作者共同关注的课题。

1NSAIDs的不良反应

1.1消化道损害NSAIDs的消化道损害主要的和最严重的表现是胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心、消化不良、食管炎及胶原性结肠炎。据国外报道^［2］，NSAIDs消化道溃疡的发生率约15%～30%，每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约107 000人，其中死亡16 000人。最近国际风湿病学联盟亚太地区的报告指出，药物不良反应的25%是由NSAIDs引起的。在14个国家1 826例患者的内窥镜调查中证实NSAIDs引起的胃肠损害有不同的倾向，长期使用NSAIDs约有37%的患者发现有胃十二指肠病损，同时有24%的患者有明显的溃疡。美国和英国的许多对照研究报道，住院患者中大约34%～80%的死亡发生在服用过NSAIDs的患者。

1.2肾损害NSAIDs引起的肾损害表现为急性肾功能不全、间质性肾炎、镇痛药性肾炎、肾乳头坏死、水钠潴留、高血钾等^［3，4］。由NSAIDs所致肾衰占所有肾衰患者的6%，占药物引起急性肾衰的16%和所有急性肾衰的3%，终末肾衰的30%^［4］。吲哚美辛可致肾衰和水肿，苯氧布洛芬、布洛芬及萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病。

1.3肝损害几乎所有的NSAIDs均可致肝损害，从轻度的肝酶升高到严重的肝细胞坏死。据统计228 392例服用NSAIDs患者肝病危险度为未服用NSAIDs者的2.3倍^［5］。对乙酰氨基酚大剂量长期使用可致严重的肝毒性，尤以肝坏死最常见。早期研究中150例对乙酰氨基酚中毒的病例中30%发生肝损害，总死亡率1%～2%。这种肝损害是由于对乙酰氨基酚肝细胞色素P450氧化酶代谢产生过量活性代谢产物N-乙酰对苯醌亚胺所致。由于国内含对乙酰氨基酚的复方制剂多达30余种，且其非处方药大量销售，使用广泛，因此应引起充分注意。

1.4其他不良反应几乎所有的NSAIDs都可抑制血小板聚集，使出血时间延长，也可致再生障碍性贫血及粒细胞减少。保泰松、吲哚美辛及双氯芬酸发生再生障碍性贫血的危险度分别为8.7，12.7和8.8。NSAIDs也可致变态反应，表现为皮疹、荨麻疹、剥脱性皮炎、瘙痒、光敏反应及哮喘等。其变态反应的危险度为未用NSAIDs的2倍。

2NSAIDs不良反应的危险因素

NSAIDs的不良反应与多种因素有关。据英国对1 457例胃肠道出血患者和10 000例对照组的统计比较表明^［6］，由NSAIDs引起上消化道出血的相对危险性为未用过NSAIDs的4.7倍。有消化性溃疡史患者上消化道出血危险性为无溃疡史者的13.5倍。用药的剂量及合并用药的数目也直接关系到NSAIDs的安全性。布洛芬剂量＞2 500mg/d者上消化道出血的危险性为＜2 500mg/d者的2.62倍。而服用1种以上NSAIDs者上消化道出血的相对危险性比单用1种NSAIDs者大2倍。Henry 等^［7］对12种NSAIDs的综合分析(meta-analysis)结果表明，不同的NSAIDs对胃肠道并发症的危险性有很大的差别。在常规剂量下，如将布洛芬对胃肠道相对危险性系数定为1.0，那么其余11种药则在2.3～11.7之间。它们依次为：双氯芬酸(2.3)，双氯尼酸和芬布芬(均为3.5)，阿司匹林(4.8)，舒林酸(6.0)，萘普生(7.0)，吲哚美辛(8.0)，吡罗昔康(9.0)，酮洛芬(10.3)，托美汀(11.0)，阿扎丙宗(11.7)。公众健康组织(HRG)也曾比较了9种NSAIDs的胃肠道不良反应，其中以吡罗昔康胃肠损害最严重。并指出，自1982年吡罗昔康上市至1994年7月已有299例死亡，其中50%死于严重溃疡、出血或穿孔等胃肠道并发症，因此要求停止该药的销售。另外值得注意的是NSAIDs对消化道的损害随着年龄的增长而增加，50～59岁，60～69岁及70～80岁，其上消化道出血的相对危险性分别为24～49岁的1.6，3.1和5.6倍。预报因子多变量回归分析表明，患者年龄是与NSAIDs有关的胃病的主要预报因子，其次是以前NSAIDs引起的胃肠道不良反应的病史、患者致残程度、服用NSAIDs的剂量及泼尼松的使用。最近一次大规模的临床试验确定了NSAIDs引起严重并发症(穿孔、出血、胃梗阻)的4项危险因素为：年龄大，消化道溃疡史，胃出血史，心血管病。试验的结果估计，年龄≥75岁并有其他3项危险因素的人，会有9%的可能性在6个月内出现上消化道严重并发症。

NSAIDs诱发急性肾衰的危险因素有：充血性心衰、肝硬化、肾病综合征、服用利尿剂、慢性肾衰、肾小球肾炎、老年等等。

3NSAIDs不良反应的发生机制

3.1抑制环氧化酶(COX)活性，干扰花生四烯酸代谢，从而阻断前列腺素(PG)的生物合成NSAIDs的抗炎镇痛作用及其致溃疡出血和肾损害的不良反应是两种并存的特性，都是通过对抑制COX的活性而干扰PG生物合成所致。PG具有多种生理功能，能抑制胃酸分泌及H⁺逆向弥散，增加胃粘液及碳酸氢盐分泌，维护粘膜微血管系统及正常的毛细血管通透性和粘膜的良好血流状态，从而提供有利于粘膜复原的环境。PG还能稳定溶酶体膜，减少溶酶体释放，保持内皮细胞的完整性^［8］。以上诸因素均对胃粘膜起保护作用。由于NSAIDs抑制了COX而使PG减少，结果使胃粘膜失去保护屏障而造成了胃肠道的损害。另一方面，由于COX被抑制，脂氧酶(LO)代谢途径被激活，花生四烯酸LO代谢途径产生白三烯LTB₄和肽白三烯LTC₄，LTD₄等。LTB₄是极强的中性粒细胞趋化剂和聚集剂，同时促进中性粒细胞脱颗粒，释放O^-₂和H₂O^-₂等活性氧，损伤粘膜细胞。LTB₄中性粒细胞聚集作用还可导致胃粘膜区微循环被中性粒细胞阻塞，形成白细胞血栓，造成局部缺血，激活血管内皮细胞内黄嘌呤脱氢酶(XD)转化成黄嘌呤氧化酶(XO)，产生O^-₂，H₂O^-₂等。肽白三烯LTC₄，LTD₄等是强平滑肌收缩剂，引起胃粘膜血管收缩局部缺血，刺激XO生成，从而产生活性氧，造成粘膜损伤^［9］。白三烯也是强烈的致炎反应的介质，可引起支气管收缩，血管通透性增加，白细胞粘附于血管壁，并可致水肿^［10］。

近年来研究表明^{［10，11］}，COX有2种亚型，即COX-1和COX-2。COX-1为结构酶，通过促进某些PG的生物合成而发挥各种内环境平衡的作用。保护胃粘膜层及抑制胃酸分泌，调节肾血流动力学和水电介质的平衡，以维持胃粘膜的完整性和正常的肾功能。由COX-1引发的另一个花生四烯酸代谢产物血栓素2(TXA₂)还能刺激血小板聚集以维持体内正常的凝血机制。COX-2是诱导酶，存在于白细胞中，炎症和疼痛时合成PG。传统的NSAIDs对COX-2和COX-1的抑制无选择性，因此，在发挥治疗作用的同时对消化道和肾产生不同程度的毒副作用。

3.2直接的损伤作用有的弱有机酸类NSAIDs在胃酸低pH情况下呈非离子型状态，当进入中性环境的胃粘膜细胞而解离成离子型。离子型不易跨膜，因此在细胞内聚成高浓度而使细胞受损。高浓度的水杨酸离子在细胞中积聚产生刺激就是其中之一。

4NSAIDs不良反应的预防

4.1正确诊断，严格掌握NSAIDs的适应证，防止滥用尽量避免不必要的大剂量长期应用，以最大限度地降低和避免不良反应的产生。小剂量能解决问题的绝不用大剂量。避免重复用药。

4.2发现NSAIDs致消化性溃疡或出血、肾损害等应及时停药，并积极治疗并发症长期应用NSAIDs患者应定期检查血常规及大便潜血。治疗前及治疗期间应检查肾功能，一旦肌酐清除率下降应立即停药。并应戒烟、忌酒、不应服用含咖啡因或酸性饮料。

4.3尽量避免和减少各种危险因素对用药的影响对既往有溃疡病、血压高、心功能不全、脱水、严重感染<